フォン・ヴィレブランド因子（VWF） von Willebrand factor（VWF）

【概要】
フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor；VWF）は血管損傷部位の初期血小板粘着、血小板凝集、凝固第VIII因子の安定化作用をもつ高分子の血漿糖タンパク質である．VWF遺伝子は第12染色体の短腕上に存在し、全長は178 kbpである．VWFは血管内皮細胞や巨核球で産生される．血管内皮細胞のWeibel-Palade小体に存在し、超巨大マルチマーとして分泌され、VWF切断酵素ADAMTS13によって、止血機能に適切な大きさに切断される．

【分子量】
約250 kDaのタンパク質である．血中では種々の大きさのマルチマーが存在する（500〜15,000 kDa）．VWFはpre-pro-VWFサブユニットとして小胞体で翻訳され、シグナルペプチドの切断、糖鎖付加、CKドメインによる二量体形成の後、ゴルジ体でプロペプチドが切断されN末端でのジスルフィド結合によってマルチマーを形成する．

【半減期】
12から16時間

【血中濃度】
約10 µg/mL、日常診療での測定値は正常血漿との%で表される．血液型がO型であると血中VWF濃度が低い．

【構造と機能】
VWFは様々な分子や細胞と結合することができる（図）．VWFのドメイン構造はZhouら(Blood 2012;125:2019-2028)の報告以降、大きく変わり、D’-D3-A1-A2-A3-D4-C1-C2-C3-C4-C5-C6-CKと表記されるようになった(Kawecki et al, JTH 2017;15:1285-1294)。主なドメイン別の機能としてはD3が凝固第VIII因子結合部位、A1が血小板GPIb結合部位、A2がADAMTS13による切断部位、A3がコラーゲン結合部位、C4がRGD配列によるβ3インテグリン結合部位（「GPIIb/IIIa（インテグリンαIIb/β3）」参照）、CKがジスルフィド結合によりVWFのマルチマー形成を担う部位である．VWFはマルチマー形成をしていることで、その構造がずり応力によって伸長されることによって、其々のドメインの結合部位が露出して機能を発揮するようになる．リストセチンやヘビ毒ボトロセチンは、ずり応力とは無関係に非生理的にVWFと血小板GPIbとの結合を促進する．

【ノックアウトマウスの表現形】
VWF欠損マウスはメンデルの法則にしたがって出生する．ホモ欠損マウスの約10%のマウスは新生児に自発的出血を認め、出血時間の著明な延長を呈する．血漿中の凝固第VIII因子は野生型マウスの20%にまで低下する．フィブリノゲンとの二重欠損マウスでは23%が離乳前に死亡する．興味深いことに二重欠損マウスでも、時間はかかるが、in vivoでの血小板粘着、脆い血小板凝集塊を形成する．

【病態との関わり】
VWFの質的・量的異常は、出血性疾患であるフォン・ヴィレブランド病（VWD）として知られている．VWF遺伝子の異常に伴う先天性の症例が多いが、自己抗体が原因となる後天性フォン・ヴィレブランド病、また弁膜症が原因となるHeyde症候群もある．VWFが低下すると凝固第VIII因子が低下するため血友病Aとの鑑別が問題となる．VWF切断酵素ADAMTS13の遺伝的・後天的欠損が血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）（先天性TTP、後天性TTP）の原因である．ADAMTS13の欠乏によって生じた超巨大VWFマルチマーによって血小板血栓が惹起される．血漿VWFの上昇が、心血管イベントに関連する報告もある．逆にO型血液型では外傷時の出血が多いという報告もある。