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    • ヘパリンコファクターII欠乏症・異常症 heparin cofactor II deficiency / abnormality

    2015/08/10 作成

    解説

    1）病態・病因
    　ヘパリンコファクターII（HCII）は分子量65.6kDの一本鎖糖タンパク質であり、アンチトロンビン（AT）とともにセリンプロテアーゼインヒビター（serpin）に分類される（参照：セルピンによる凝固制御機序）。HCIIタンパク質は肝臓で合成後に流血中に分泌され、末梢血中に1μMの濃度で循環している1,2）。HCIIは主に血管内皮下の血管平滑筋細胞や線維芽細胞が存在するいわゆる血管外組織において、トロンビンのみを特異的に阻害する1,2）。HCII欠乏症患者では、静脈血栓症の発症報告がなされているが、真のリスクとなるか否かについては、議論の余地が残されている。一方、HCIIは血管平滑筋細胞や線維芽細胞にて産生・分泌されるデルマタン硫酸と協調し、トロンビンとの3者で複合体を形成することで、トロンビン-トロンビン受容体系の活性化を阻害する3,4）（参照：プロテアーゼ活性型受容体（PAR））。トロンビンは、加齢や脂質・糖代謝異常、血圧異常などでダメージを受けた血管内皮下の血管平滑筋細胞層や線維芽細胞の存在するマトリックスに容易に浸透・浸潤するため、HCIIはこの傷害血管壁におけるトロンビン作用を、効果的に阻害しうる防御因子として重要な役割を担っている。
    　ノックアウトマウスを用いた解析では、HCIIホモ欠損で胎生致死、ヘテロ欠損で心血管リモデリング異常や血管新生障害を来した5-7）。また、ヒトにおける血漿HCII活性の低下は冠動脈形成術後のステント内再狭窄8）や頸動脈硬化9）、慢性閉塞性動脈硬化症10）、心筋リモデリング異常の発症増加に寄与する6）。血漿HCII活性の低下は血管内皮機能の低下（参照：血管内皮細胞による抗血栓作用）や下肢動脈のステント留置後再狭窄のリスク因子である11,12）。

    2）疫学
    　ヘテロ異常症は一般人口の1%程度存在するとされている。ホモ異常症は理論上4万人に1人存在するが、これまで世界で1例の報告があるのみで、報告症例もHCII活性の完全欠損ではないため13）、ホモ完全欠損症は胎生致死の可能性がある。

    3）検査と診断
    　抗原量は正常でも活性の低下した分子異常症の症例も存在するため、血漿HCII活性の測定が望ましい（STACHROM® HCII, Stago）。加齢とともに低下するが、日本人の60-69歳で、健常コントロールに対して血漿HCII活性80-120%程度が標準値となる。ヘテロ欠乏症はおおよそ40-60%程度の活性となる。動脈硬化症を呈しやすい症例はおおよそ80%未満の場合に多く見られる。

    4）治療の実際
    　HCIIヘテロ異常症の診断がなされたもしくは、血漿HCII活性が60％以下の患者においては、若年者でかつ静脈血栓症などの発症歴がなければ、経過観察が原則となる。静脈血栓症を発症した場合の抗凝固療法には明らかな予防エビデンスはないが、ワルファリン投与は選択肢の1つである（参照：深部静脈血栓症に対する抗凝固療法）。60歳以上の患者の場合は、高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙などの心血管リスクが重積した場合、進行性の動脈硬化性疾患をきたすため、各リスク因子の管理を厳重に行い、必要に応じて、抗血小板薬や、スタチン、EPA製剤などの投与を検討する。

    引用文献

    1）Tollefsen DM. Insight into the mechanism of action of heparin cofactor II. Thromb Haemost. 1995;74:1209-14.
    2）Tollefsen DM. Heparin cofactor II deficiency. Arch Pathol Lab Med. 2002;126:1394-400.
    3）Aihara K. Heparin cofactor II attenuates vascular remodeling in humans and mice. Circ J. 2010;74:1518-23.
    4）Aihara K, Azuma H, Akaike M, Sata M and Matsumoto T. Heparin cofactor II as a novel vascular protective factor against atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2009;16:523-31.
    5）Aihara K, Azuma H, Akaike M, Ikeda Y, Sata M, Takamori N, Yagi S, Iwase T, Sumitomo Y, Kawano H, Yamada T, Fukuda T, Matsumoto T, Sekine K, Sato T, Nakamichi Y, Yamamoto Y, Yoshimura K, Watanabe T, Nakamura T, Oomizu A, Tsukada M, Hayashi H, Sudo T and Kato S. Strain-dependent embryonic lethality and exaggerated vascular remodeling in heparin cofactor II-deficient mice. J Clin Invest. 2007;117:1514-26.
    6）Sumitomo-Ueda Y, Aihara K, Ise T, Yoshida S, Ikeda Y, Uemoto R, Yagi S, Iwase T, Ishikawa K, Hirata Y, Akaike M, Sata M, Kato S and Matsumoto T. Heparin cofactor II protects against angiotensin II-induced cardiac remodeling via attenuation of oxidative stress in mice. Hypertension. 2010;56:430-6.
    7）Ikeda Y, Aihara K, Yoshida S, Iwase T, Tajima S, Izawa-Ishizawa Y, Kihira Y, Ishizawa K, Tomita S, Tsuchiya K, Sata M, Akaike M, Kato S, Matsumoto T and Tamaki T. Heparin cofactor II, a serine protease inhibitor, promotes angiogenesis via activation of the AMP-activated protein kinase-endothelial nitric-oxide synthase signaling pathway. J Biol Chem. 2012;287:34256-63.
    8）Takamori N, Azuma H, Kato M, Hashizume S, Aihara K, Akaike M, Tamura K and Matsumoto T. High plasma heparin cofactor II activity is associated with reduced incidence of in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention. Circulation. 2004;109:481-6.
    9）Aihara K, Azuma H, Takamori N, Kanagawa Y, Akaike M, Fujimura M, Yoshida T, Hashizume S, Kato M, Yamaguchi H, Kato S, Ikeda Y, Arase T, Kondo A and Matsumoto T. Heparin cofactor II is a novel protective factor against carotid atherosclerosis in elderly individuals. Circulation. 2004;109:2761-5.
    10）Aihara K, Azuma H, Akaike M, Kurobe H, Takamori N, Ikeda Y, Sumitomo Y, Yoshida S, Yagi S, Iwase T, Ishikawa K, Sata M, Kitagawa T and Matsumoto T. Heparin cofactor II is an independent protective factor against peripheral arterial disease in elderly subjects with cardiovascular risk factors. J Atheroscler Thromb. 2009;16:127-34.
    11）Huang PH, Leu HB, Chen JW, Wu TC, Lu TM, Yu-An Ding P and Lin SJ. Decreased heparin cofactor II activity is associated with impaired endothelial function determined by brachial ultrasonography and predicts cardiovascular events. Int J Cardiol. 2007;114:152-8.
    12）Schillinger M, Exner M, Sabeti S, Mlekusch W, Amighi J, Handler S, Quehenberger P, Kalifeh N, Wagner O and Minar E. High plasma heparin cofactor II activity protects from restenosis after femoropopliteal stenting. Thromb Haemost. 2004;92:1108-13.
    13）Corral J, Aznar J, Gonzalez-Conejero R, Villa P, Minano A, Vaya A, Carrell RW, Huntington JA and Vicente V. Homozygous deficiency of heparin cofactor II: relevance of P17 glutamate residue in serpins, relationship with conformational diseases, and role in thrombosis. Circulation. 2004;110:1303-7.

    参考文献

    1）粟飯原賢一：遺伝子改変動物から学ぶ血栓症(第28回) ヘパリンコファクターII欠損マウスにおける心血管リモデリング解析, 血栓と循環, Vol.19, No.1, p6-10, 2011年.
    2）粟飯原賢一：2009年度 井村臨床研究奨励賞受賞記念論文 新規動脈硬化抑制因子としてのヘパリンコファクター2の臨床的意義および分子生物学的解析,
    最新医学, Vol.65, No.7, p1679-1684, 2010年.

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