血管新生 angiogenesis

　既存の血管から新しい血管が形成される過程は血管新生と呼ばれる。発生期に観察される脈管形成とはその機序は異なる（図１）。この過程は、既存の血管から血管分岐が発芽、伸長する発芽的血管新生と、一本の血管が縦型に分断して複数の血管に分かれる嵌入型血管新生に大別できる。出生後に生じる血管形成は、主に前者の発芽的血管新生により誘導される。がん、網膜症、慢性炎症性疾患などの病変部位では過剰な血管の増生が病態悪化の原因となっており、これらの疾病は血管病とも呼ばれ、病態改善を目的とした血管新生制御の治療法開発が行なわれてきている。

【機序】
　既存血管では、血管内皮細胞-壁細胞間の接着が強固であり、内皮細胞は基底膜側から血管外には移動に抑制がかかっている。内皮細胞の無血管野への移動からはじまる血管新生の開始のためには、この細胞間接着を抑制する必要がある。壁細胞から分泌されるアンジオポエチン1(Ang1)が内皮細胞上の受容体型チロシンキナーゼTie2を活性化して内皮－壁細胞間の細胞接着を誘導しているが、血管新生が開始される際に、内皮細胞からAng1のアンタゴニストであるAng2が放出され、Tie2の一時的な不活性化により、壁細胞が離脱して血管新生が開始する。血管新生の開始において、まず糸状仮足を発現する先端細胞（tip cell）が発芽する。この細胞は遊走物質へ向かって移動して、血管の伸長方向をガイドし、その後方から増殖活性の高い、茎細胞（stalk cell）が血管伸長をになう。VEGFR-2の活性化した既存血管の内皮細胞の中で、Dll4（delta-like ligand 4; Notch受容体の結合因子）の発現、分泌の高まった細胞がtip細胞となり、tip細胞周囲の内皮細胞のNotchを活性化して、VEGFR-2やVEGFR-2とヘテロダイマーを形成してVEGFのシグナルを強める機能を有するneuropilin-1の発現を減弱させる（側方抑制）。このことで、tip細胞とは異なる表現型のStalk細胞が生じ、stalk細胞ではVEGF-Aに対する応答性が減弱し、Dll4の発現が減少する。そのために、tip細胞ではNotchの活性化が生じず、stalk細胞とはならずにtip細胞に分化決定する。
　最終的には可溶性VEGF受容体１（sFlt1）の発現が高いファランクス細胞（phalanx cell）がVEGFを中和して血管新生を終了化し、壁細胞が裏打ちした安定血管の形成を誘導する。