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    • 線溶系とアレルギー fibrinolysis and allergy

    2025/07/23 更新
    2015/02/17 作成

    解説

    １．線維素溶解（線溶）系と気管支喘息

    　気管支喘息は気道の慢性炎症であり、その病態には気管支肺胞腔における血液凝固・線溶系が関与する1。

    　肺胞上皮細胞や気管支肺胞腔に存在するマクロファージおよび好酸球は、アレルゲン刺激に対し組織因子を産生する。また肥満細胞はヒスタミンを分泌し、血管内皮の透過性を高める。その結果、組織因子と血液中から漏出した凝固因子が接触し、第VII因子–組織因子複合体形成を介して凝固反応が活性化されトロンビンが生じる。トロンビンはフィブリンを形成するとともにprotease activated receptor (PAR)-1を活性化し、アレルゲンに対する肺胞上皮細胞の感受性を高め炎症反応を増幅させる。一方で、肥満細胞などが産生するplasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）はプラスミノゲン活性化因子（plasminogen activator: PA）を不活化しプラスミン生成を抑制する。その結果、プラスミンによるマトリックスメタロプロテアーゼ(matrix metalloprotease: MMP)-9の活性化反応が低下し、細胞外マトリックス(extracellular matrix: ECM)の分解と除去が阻害される2。気管支喘息はこれらが反復、持続することにより、気管支肺胞腔にフィブリンが沈着しECMの再構築が不十分となり、気管支平滑筋細胞の肥大化や粘液腺細胞の増殖を引き起こし気管支壁の肥厚や硬化に到る。

    　気管支喘息のマウスモデルでは、プラスミノゲンが白血球の遊走やECMの沈着を促進、粘液細胞の異形成を引き起こすこと、さらに抗プラスミン剤であるトラネキサム酸がこれらの病態を抑制することが明らかにされている3。プラスミン作用を調節する生理的因子であるthrombin activatable fibrinolysis inhibitor （TAFI）は、補体因子C3aやC5aを分解、不活化し気道粘膜の感受性を制御する4。線溶系はプラスミン生成とMMPの活性化によるECMの制御に留まらず、生体反応ネットワークとして気管支喘息の進展に関わると捉えられる。

     

    ２．線溶系とアレルギー性鼻炎

    　アレルギー性鼻炎は鼻粘膜下組織に好酸球が浸潤するI型アレルギー疾患のひとつである。感作抗原に特異的なIgG1やIgEの産生が増加し、Th2型優位の免疫応答が誘導される。PAI-1を欠損させたマウスではこれらの免疫応答が減弱することから5、PAI-1の増加がアレルギーの進展と関連する可能性がある6。一方で、アレルギー性鼻炎の難治化には炎症病態の慢性化に伴うECMの再構築が関連する。鼻粘膜においてPAI-1の発現を抑制するとI型およびIII型コラーゲンの沈着が抑制されることから、炎症病態の慢性化にPAI-1による線溶反応の制御が関わると考えられる7。

     

    ３．線溶系と慢性蕁麻疹

    　蕁麻疹は何らかの刺激によりかゆみを伴う膨疹や紅斑を生じる病態であり、症状が一定期間（６週間以上）持続するものは慢性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria: CSU）と呼ばれる。CSUでは、真皮に存在する肥満細胞や好塩基球は、細胞膜上に発現する高親和性IgE受容体(FcεRI)に自己抗原-IgEや抗IgE受容体抗体（IgG）、抗FcεRI抗体（IgG）が結合することにより活性化される。その結果、これらの細胞からヒスタミンなどのケミカルメディエーターが放出され、周囲の微小血管や知覚神経に作用し前述した症状が出現する。この病態には補体系の活性化を介する脱顆粒や、好酸球の活性化による炎症性サイトカインの放出、組織因子の発現による凝固系の活性化を伴う8。とくに生じたフィブリンに対し線溶系によるフィブリン分解が起こることから、D-ダイマーがCSUの活動性と相関し治療の指標となる可能性がある9。

    引用文献

    1.         de Boer JD, Majoor CJ, van ‘t Veer C, Bel EH, van der Poll T. Asthma and coagulation. Blood 2012;119(14):3236–44. DOI: 10.1182/blood-2011-11-391532.

    2.         Oh CK, Ariue B, Alban RF, Shaw B, Cho SH. PAI-1 promotes extracellular matrix deposition in the airways of a murine asthma model. Biochem Biophys Res Commun 2002;294(5):1155–60. DOI: 10.1016/S0006-291X(02)00577-6.

    3.         Swaisgood CM, Aronica MA, Swaidani S, Plow EF. Plasminogen is an important regulator in the pathogenesis of a murine model of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(4):333–42. DOI: 10.1164/rccm.200609-1345OC.

    4.         Fujiwara A, Taguchi O, Takagi T, et al. Role of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in allergic bronchial asthma. Lung 2012;190(2):189–98. DOI: 10.1007/s00408-011-9337-9.

    5.         Sejima T, Madoiwa S, Mimuro J, et al. Protection of plasminogen activator inhibitor-1-deficient mice from nasal allergy. J Immunol 2005;174(12):8135–43. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15944322).

    6.         Gyetko MR, Sud S, Chensue SW. Urokinase-deficient mice fail to generate a type 2 immune response following schistosomal antigen challenge. Infect Immun 2004;72(1):461–7. DOI: 10.1128/IAI.72.1.461-467.2004.

    7.         Hong SN, Zhang YL, Rhee CS, Kim DY. Probable Roles of Coagulation Cascade and Fibrinolysis System in the Development of Allergic Rhinitis. Am J Rhinol Allergy 2019;33(2):137–144. DOI: 10.1177/1945892418816015.

    8.         Tedeschi A, Kolkhir P, Asero R, et al. Chronic urticaria and coagulation: pathophysiological and clinical aspects. Allergy 2014;69(6):683–91. DOI: 10.1111/all.12389.

    9.         Asero R. D-dimer: a biomarker for antihistamine-resistant chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2013;132(4):983–6. DOI: 10.1016/j.jaci.2013.04.037.

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