大分類
  • 凝固
    • 小分類
  • 薬剤

    • 遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤

    2015/02/17 作成

    解説

    ■概要
    　ヒトをはじめとする閉鎖循環系生物の血液ー血管系には、生理的条件下での非血栓性と、血管破綻時の速やかな止血血栓形成能という相反する性質が要求される。この特性を付加しているのは血管内皮細胞である。血管内皮細胞は抗血栓性を発現しており、生理的条件の血管内では、血液は非血栓性であるが、血管損傷部位では凝固第VII因子ー組織因子の反応で開始される外因系止血反応と、血小板と血管壁のフォン・ヴィレブランド反応により血小板活性化が起こり、速やかな止血血栓が形成される。特にその表面に存在するトロンボモジュリン（thrombomodulin, TM）はトロンビンを高い親和性で結合捕獲する。するとこのトロンビンは血小板、フィブリン生成能、FV、FVIII活性化能を失い、逆にプロテインC（PC）活性化能が1000倍以上増強される。活性化プロテインC(APC)はFVa、FVIIIa を分解して凝固カスケードをブロックする。従って血管内皮細胞の存在する健常血管部位では血栓は発生せず、血管内皮細胞の脱落した血管部位のみで、止血のための血栓が発生する。トロンボモジュリン製剤は、TMの細胞外部位の遺伝子組換え体である。
    　TMはそのほかに、HMGB1、ヒストンなどのdamage associated molecular patterns(DAMPs)と代表的pathogen associated molecular pattern(PAMPs) であるエンドトキシンとも結合し、その活性を中和することも最近判明してきている。これらもTM製剤の薬理効果発現の重要な活性である。



    ■遺伝子組換えTM（rTM）
    　TMはレクチン様構造ドメイン（D1）と6個のEGF様構造ドメイン（D2）とO型糖鎖結合部位（D3）と細胞膜貫通ドメイン（D4）、細胞内部位（D5）から構成されている。D3 部位の糖鎖部位は、GAG(グルコースアミノグリカン)を含むタイプ(Ⅱ型)と含まないⅠ型があり、創薬化された遺伝子組換えTM（rTM）はⅠ型TMで、抗凝固活性を含む細胞膜より上の部分（D1、D2）、D3をCHO細胞に発現させたものである。


    ■遺伝子組換えTMの臨床効果
    　播種性血管内凝固症候群（DIC）を対象に、rTMの臨床治験がヘパリンを対照薬として行われた。この遺伝子組換え体TM（rTM）はヒトTMの１～４９８番目のアミノ酸残基からなる分子量６４，０００の糖タンパクである。rTM（３８０U/kg）を１日１回３０分、６日間、静脈投与された。結果は、rTM群２２４例中６６．１％がDICから離脱した(ヘパリン群４９．９％)。DIC離脱率は造血器悪性腫瘍、感染症の両者を併合して解析した結果、ヘパリン群に対し、非劣性が証明された（参考文献２）。その後、感染症に合併したDIC８０例のサブ解析の結果もrTM群で６７．５％とヘパリン群に勝っていた。特筆すべきことは、死亡率がｒTM群で１/２７例、ヘパリン群３/２０例とrTM群に死亡者が少なかったことである（参考文献３）


    ■rTMのDAMPs、PAMPs制御活性
    　TMは抗凝固活性のほかに、D１ドメインを介してHMGB1とエンドトキシンを結合し、おのおのその生理活性を中和する。またヒストンもTMに結合してその細胞障害活性は中和される。このTMのDAMPs, PAMPs 制御活性もDICや敗血症、ショックの病態の改善効果につながっている。

    図表

    • 図　血管内皮細胞のトロンボモジュリンの概念図
      NO: Nitric Oxide、一酸化窒素、ADPase: ADP 分解酵素、AT：antithrombin、TFPI: Tissue Factor Pathway Inhibitor、TM:Thrombomodulin、t-PA: Tissue Plasminogen Activator
    • 表　rTM のDIC 改善率（7日後）

    参考文献

    1) K Suzuki, Y Deyashiki, H Kusumoto, Y .et al: Structure and expression of human thrombomodulin, a thrombin receptor on endothelium acting as a cofactor for protein C activation. EMBO J 6(7): 1891-1897, 1987.
    2) Saito, H., Maruyama, I., Shimazaki, S: Eficacy and safety of recombinant human soluble thrombomodulin (ART-123) in disseminated intravascular coagulation: result of a phase III, randomized,double blind clinical trial. J Thromb Haemost 5(1): 31-41, 2007.
    3) Aikawa N, Shimazaki S, Yamamoto Y et al: Thrombomodulin alfa in the treatment of infectious patients complicated by disseminated intravascular coagulation: subanalysis from the phase 3 trial. Shock 35(4): 349-54, 2011.

    関連用語