プロテインC protein C

１）分子量、半減期、血中濃度

分子量 62,000 Da。85％のプロテインC（PC）は軽鎖と重鎖がジスルフィド結合した二本鎖構造をとり、15％は一本鎖PCとして血中を循環する。半減期 6-8時間。血中濃度 65 nmol/L（4 µg/mL）。PCは肝臓で合成される。

２）機能 

PCはトロンボモジュリンに結合したトロンビンによりArg169が切断され、活性化PC（APC）に変換される。その際、血管内皮細胞上にある血管内皮細胞PC受容体（endothelial PC receptor, EPCR）はPCの活性化を促進する。生成したAPCは抗凝固活性と細胞保護作用を示す。APCの抗凝固活性は、活性化凝固V因子（FVa）のArg306、Arg506、Arg679の切断、および活性化凝固VIII因子（FVIIIa）のArg336とArg562の切断によるそれぞれの因子の不活化で説明される。FVaの不活化では、APCはまずFVaのArg506を切断し次いでArg306を切断するが、Arg506の切断に伴うFVa活性低下は小さい。FVaの不活化にはArg306の切断が必要とされ、プロテインSはAPCによるこの切断を促進する。APCによるFIXa–FVIIIa複合体中のFVIIIaの切断不活化では、プロテインSとFVの２つの因子が要求される。APCによるFVaとFIIIaの不活化によりトロンビンの形成が抑制され凝固系が負に制御される。

APCは虚血性脳卒中や外傷性脳損傷など、様々な疾患に対して保護作用を示す。APCの抗炎症能や内皮バリアー機能の保護といった細胞保護作用はEPCRを必要とし、EPCR に結合したAPCがPAR-1を切断し活性化すると考えられている。トロンビンとAPCはPAR-1のArg41およびArg46を各々切断し、切断部位の違いにより異なったシグナルが細胞内に入るとされている。ヒトではAPCはセルピンであるプロテインCインヒビターで阻害される。

３）構造

N末端にGlaドメイン、続いて２つのEGF様ドメイン、C末端にセリンプロテアーゼドメインをもつ。Glaドメインが欠如したAPCの立体構造が決定されている。ヒトPCのN末端領域のGlaドメイン内の9つのGlu残基は、小胞体のγ–グルタミルカルボキシラーゼによりビタミンK依存性にカルボキシル基が付加されてGla残基に変換されている。これらのGla残基にCa²⁺が結合するとGlaドメインの立体構造が変化し、ドメイン内の複数の疎水性アミノ酸残基が露出する。多くのビタミンK依存性の因子は、Glaドメインに露出した疎水性アミノ酸残基を介して酸性リン脂質膜に結合する。PCはGlaドメインを介してEPCRに結合する。PCのGlaドメインとEPCRの細胞外領域の複合体の立体構造が報告されている[1]。

４）病態との関わり

血管内皮細胞上のPC依存性抗凝固反応は極めて重要な抗凝固系であり、PC欠乏症は静脈血栓塞栓症のリスクである。PC欠乏症は一般人口の0.2％程度に見られる。遺伝的なPC欠損症は若年発症の深部静脈血栓症や肺血栓塞栓症などの静脈血栓塞栓症を発症しやすい。また動脈血栓症の発症も観察される。極めてまれな先天性ホモ接合体もしくは複合ヘテロ接合体によるPC欠損症は、新生児期に紫斑や出血性壊死、さらには多発性微小血栓による多臓器不全をきたす電撃性紫斑病を発症する場合がある。

虚血性脳卒中患者を対象にした3K3A-APCの無作為化対照盲検試験が報告され、虚血性脳卒中治療薬としての安全性が報告された[2]。3K3A-APCとは、APCのプロテアーゼドメイン内にあるFVaとFVIIIaの結合部位にある３つの連続したリジン残基(KKK 191-193)をアラニンに置換したAPC変異体である。この3K3A-APCは抗凝固能を90%以上失っているが、EPCR結合能を有しているのでPAR-1の活性化能を保持しており、内皮細胞の保護効果を示す。3K3A-APCは、げっ歯類の脳卒中モデル、脳外傷、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症において細胞保護作用を示すと報告されている。