肝再生・肝障害と線溶

【病態・病因】
　肝臓は、血漿タンパク質やホルモンの産生・修飾（全身の1/10の血液が貯蔵）、ビタミンA/D・鉄の貯蔵と代謝、アルコールや薬物の分解・アンモニアを始めとする毒物の分解（解毒）、糖・脂質代謝（エネルギー貯蔵）、胆汁酸の産生を担う重要な臓器。心臓に血液が戻る前に必ず肝臓を通過。70%を占める肝細胞（肝実質細胞）柵と柵の間に類洞内皮細胞からなる類洞と呼ばれる毛細血管網が形成されており、門脈から中心静脈に向かって血液が流れる間に血液を入れ換えると言っても過言ではない。類洞には常在性マクロファージであるクッパー細胞やT、B、DC、NKなど免疫細胞が、肝細胞柵と類洞内皮細胞の間には、ビタミンＡを貯蔵し、肝障害時に活性化されて過剰のコラーゲン線維を産生する肝星細胞が存在。肝臓は高い再生能力を有す。2/3まで切除しても４８時間をピークとして再生、１週間ほどで元の大きさに戻る。肝再生時は、VEGF（Vascular endothelial growth factor）, 肝細胞増殖因子（HGF）、インターロイキン（IL）-6などの増殖促進性サイトカインとTGF-βなどの増殖抑制性サイトカインが適切な時期に適切に働く。生き残った肝細胞が増える代償性再生と肝幹細胞が肝臓の細胞に分化する２つの機構による。劇症肝炎 や非代償性肝硬変などの重症の肝障害時には主に肝幹細胞が働く。ウイルスや細菌（由来のLPS）・真菌、アルコール、薬物などに過剰に曝されると肝再生が追い付かなくなり、肝再生不全が起こり、肝機能が失われた状態、すなわち肝不全に陥る。

【疫学】
　2004~2006年に劇症肝炎、遅発性肝不全(LOHF; 発症後8-24週に肝性脳症Ⅱ度以上が発現した急性肝不全)の全国調査が行われたが、我が国における劇症肝炎の定義は、ウイルス性、薬物性、自己免疫性など肝炎像を呈する急性肝不全に限られ、アルコール、代謝異常などの成因による肝疾患は対象とせず、実態は不明。肝疾患難病（原発性胆汁性肝硬変：PBC）のコホート研究が実施され、自己抗体産生に関連した遺伝子多型（CTLA、SLC4A2、インテグリンV）が報告。

【検査と診断】
　劇症肝炎とは、肝炎のうち初発症状出現後８週間以内に高度の肝機能障害に基づいて昏睡Ⅱ度以上の肝性脳症をきたし、プロトロンビン時間が40%以下を示すもの。脳症が症状出現後10日以内に発現するものを急性型と11日以降に発現するものが亜急性型。ただし、先行する慢性肝疾患が存在する場合は除外。

【治療の実際】
　血漿交換や血液ろ過透析といった人工肝補助療法、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤（サイクロスポリンA）、抗凝固薬投与が内科的治療の中心。免疫抑制剤使用時は感染症に注意。B型肝炎に対しては、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、ラミブジン等の核酸アナログやPEGインターフェロンの予防投与。予後不良例においては、生体部分肝移植を念頭に内科的治療をすすめる。

【その他のポイント・お役立ち情報】
　肝再生には組織線溶因子やマトリックスタンパク質が深く関与。ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ（uPA）がHGFを活性化、プラスミン/MMPがマトリックスにプールされているHGFを遊離して肝再生を促進、PAI-1は線溶因子によるTGF-β活性化反応を制御。TGF-βは肝再生の最終段階で肝再生を終息させる。プラスミノゲンアクチベータインヒビター1（PAI-1）による線溶活性の低下が肝障害時の微小血栓形成に伴う肝障害に関わるといわれている。また、ビトロネクチンはαvβ3インテグリンを介して肝星細胞を活性化。肝障害・肝不全時には凝固タンパク質の産生低下により過線溶状態や播種性血管内凝固症候群（DIC）に陥ることもある。