アンチトロンビン antithrombin

【概要】
アンチトロンビン（Antithrombin: AT）は、肝臓で合成される分子量58,000の1本鎖糖タンパク質である。活性化凝固因子であるトロンビン、Xa、IXa、XIa、XIIaおよびVIIa-組織因子複合体などのセリンプロテアーゼに対して1：1で複合体を形成して凝固因子活性を阻害する。血栓制御に重要な抗凝固因子の一つである。

【構造と機能】
血中のATは432のアミノ酸残基で構成される。ATによるセリンプロテアーゼ阻害作用は、ATのC末端近くの反応部位であるArg393-Ser394結合がプロテアーゼによって切断され、Arg393とプロテアーゼの活性中心残基（Ser）との間に共有結合が形成されることにより発揮される。ATにヘパリンが結合すると、トロンビン阻害活性は約1,000倍、Xa阻害活性は約300倍にまで増強される。
ATはヘパリンに結合すると立体構造が変化しプロテアーゼ阻害活性が増強される。加えて、トロンビン阻害の場合、ヘパリンにATとトロンビンの両方が結合し、AT・ヘパリン・トロンビンの三者複合体を形成する（図1-a）。この２つのヘパリンの作用により、ATによるトロンビン阻害は大きく増強する（約1,000倍）。低分子ヘパリンやフォンダパリヌクスでは、ヘパリンの長さが短いので三者複合体を形成することができず、ATのトロンビン阻害活性を増強する作用が弱い（図1-b）。Xa阻害の場合、ヘパリンに結合したATはXa阻害活性が増強されるものの、ヘパリンとXaは結合しないので三者複合体を形成することができず、ヘパリンによるATのXa阻害の増強度はトロンビン阻害より低い（約300倍）。
生体内では血管内皮細胞上にヘパラン硫酸が存在し、ヘパリン様の抗凝固作用を発揮している。

【遺伝子】
AT遺伝子（SERPINC1）は、染色体1q23-25上に13.4 kbの長さで存在し、7つのエクソンと6つのイントロンより構成される。機能単位であるヘパリン結合領域はエクソン2および3、反応部位はエクソン7にコードされている。

【臨床的意義】
ATは低値の場合に静脈血栓塞栓症（VTE）など血栓症のリスク因子となり、臨床的に重要視される。
＜AT低値の先天的要因＞
先天性AT欠乏症：常染色体顕性遺伝形式をとり、ATの抗原量と活性が共に低下するI型欠乏症（産生異常）と、ATの抗原量は正常であるが活性が低下するII型欠乏症（分子異常）に分類される（II型はさらに3つのサブタイプに分類される）。日本人の一般住民を対象とした研究では先天性AT欠乏症の頻度は0.15%と推定されており、VTE発症リスクは一般住民の約38倍と非常に高い¹⁾。特にI型欠乏症はII型欠乏症と比してVTE発症リスクが約7倍高く、若年でVTEを発症しやすい²⁾。
＜AT低値の後天的要因＞
・ATの産生低下：肝機能障害（肝硬変、劇症肝炎、肝不全）、L-アスパラギナーゼ投与
・ATの消費亢進：大手術、急性血栓症、播種性血管内凝固症候群（DIC）、重症敗血症（好中球エラスターゼによる分解）、悪性腫瘍、長期の体外循環、広範囲の熱傷
・ATのクリアランス亢進：ヘパリンの投与、ネフローゼ症候群、妊娠高血圧症候群
・その他：エストロゲン製剤

【検査法】
ATの検査法として、抗原量測定と活性測定がある。測定原理と基準値³⁾を以下に示す。

AT抗原量：ラテックス免疫比濁法（基準値：23.6 ～ 33.5 mg/dL）
AT活性：合成基質法（基準値：80 ～ 130%）

日常の臨床検査ではAT活性が測定されており、AT抗原量は外部委託している施設が大半を占める。AT活性（合成基質法）は、被検血漿にヘパリンと一定過剰量のXaを添加して、ATのXa阻害活性を発色合成基質を用いて測定する方法である（図2）。このようにXaを用いる方法を「Xa阻害法」、Xaの代わりにトロンビンを用いる方法を「トロンビン阻害法」という。日本ではXa阻害法を用いた試薬を採用している施設が多い。
直接経口抗凝固薬（DOAC）による測定法の使い分け：AT活性測定においてトロンビン阻害法とXa阻害法の違いが重要になるのは、DOACを服用する患者である。DOACには「Xa阻害薬」であるリバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンと、「トロンビン阻害薬」であるダビガトランがある。リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバンの服用患者にXa阻害法を用いたAT試薬を用いるとAT活性が偽高値になることがある。同様にダビガトラン服用患者ではトロンビン阻害法を用いたAT試薬を用いるとAT活性は偽高値になることがある⁴⁾。DOAC服用患者でAT活性を測定する際はどの測定法を使用するかに注意し、自施設で使用するAT試薬がどちらの測定法であるかを把握しておくことが重要である。DOACの血中濃度が低下した血漿では偽高値を示すことが低くなるので、偽高値を避けるためDOAC服薬の直前に採血することが薦められる。