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    • 非典型HUS（aHUS）補体介在性TMA atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)　complement mediated TMA

    2025/03/25 更新
    2015/02/17 作成

    解説

    1)　疾患の病因・病態

    非典型溶血性尿毒症症候群（atypical HUS: aHUS）は非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)診療ガイド2023a)において、TMA発症に補体系異常が直接的に関与することを明確化するために補体介在性TMA（complement mediated TMA)と呼称され

    ①先天性の補体関連遺伝子としてCFH, CFI, CD46(MCP), C3, CFB, THBD, DGKEの7遺伝子における病的バリアント保有例。

    ②後天性のaHUSとして抗Ｈ因子抗体陽性例

    ③TMAを呈し、STEC-HUS, TTP, 二次性TMAが否定的で、上記既知の遺伝子異常が認められないが臨床的にaHUSが疑われる例

    と定義された。その診断には特異的な診断指標はなく、特に急性期には、治療開始までの時間的猶予がないことから、微小血管障害性溶血性貧血、血小板減少、急性腎障害を三主徴とする血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy: TMA)を発症した症例のなかで志賀毒素産生性腸管出血性大腸菌感染症関連HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli associated HUS: STEC-HUS)とADAMTS13活性著減による血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、原疾患に併発する二次性TMAを除外し診断される。病因別に分類されたTMA分類を表1に示す。


    2)　検査と診断
    三主徴の診断基準を下記に示すa)。
    1． 微小血管症性溶血性貧血：ヘモグロビン10g/dL未満2． 血小板減少：血小板数150,000/μL未満3． 急性腎障害：小児例：年齢・性別による血清クレアチニン基準値の1.5倍以上への上昇(血清クレアチニン値基準値は小児腎臓病学会の基準値を用いる。1)）成人例ではAKIの診断基準を用いる。b)STEC-HUSとTTPを除外するため
    便中腸管出血性大腸菌の検出、志賀毒素遺伝子の検出：（参照：「腸管出血性大朝刊感染症関連HUS（STEC-HUS)」）
    患者血漿中のADAMTS13活性測定：ADAMTS13活性≧10%
    同時に肺炎球菌感染関連、膠原病関連、移植後関連、薬剤関連、妊娠関連など疾患関連性（二次性）因子を積極的に検索する。補体調節因子異常症に起因したaHUSと考えられる場合には、羊赤血球を用いた溶血試験、抗H因子抗体の検出、CFHR1,CFHR3の検出などタンパクレベルでの解析を行うとともに、aHUSの原因と考えられているH因子、I因子、B因子、C3、トロンボモジュリン、MCP（CD46）、DGKE遺伝子の解析を網羅的に行う。
     

    3)　治療

    1． 血漿治療

    血漿輸注、血漿交換は従来、aHUSの第一選択治療と位置付けられた治療法で、正常補体関連因子の補充に加えて、異常補体調節因子、各種サイトカイン、自己抗体（抗H因子抗体など）の除去を目的に施行された。しかし、抗C5抗体薬の登場により、aHUSの臨床診断（STEC-HUS、TTP,二次性TMAの除外など）がつくまでのbridging therapyとして導入や、抗CFH抗体による後天性aHUSなど一部のaHUS症例に対してステロイドをはじめとする免疫抑制薬併用下で施行される場合がある。c)d)施行時には1回1.5血漿量（60-75mL/kg）を処理量とする。連日施行し、血液検査等の回復を確認しながら漸減する。2)

    2．抗C5抗体薬　 エクリズマブ（ソリリス®）、ラブリズマブ(ユルトミリス®）

    ヒトC5に対するモノクローナル抗体製剤であるエクリズマブ、またその長期作用薬であるラブリズマブは、C5以降の終末補体系をブロックする。aHUSに対してエクリズマブは成人において2本3, 4)、小児において1本5)、計3本の臨床試験が実施され、ラブリズマブについても成人6) および小児7)における臨床研究がなされ、効果が確認された。補体調節因子異常に関連して生じるaHUSに対して適応が承認された。補体制御因子異常が確定している症例では第一選択となる治療である。

    引用文献

    1) Uemura O, Honda M, Matsuyama T, Ishikura K, Hataya H, Yata N, Nagai T, Ikezumi Y, Fujita N, Ito S, Iijima K, Kitagawa T. Age, gender, and body length effects on reference serum creatinine levels determined by an enzymatic method in Japanese children: a multicenter study. Clin Exp Nephrol 15:694-699, 2011.
    2) Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D, Landau D, Licht C, LoiratC, Pecoraro C, Taylor M, Van de Kar N Walle JV, Zimmerhackl LB, The European Pediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 24: 687-696, 2009

    3) Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, Bingham C, Cohen DJ, Delmas Y, Douglas K, Eitner F, Feldkamp T, Fouque D, Furman RR, Gaber O, Herthelius M, Hourmant M, Karpman D, Lebranchu Y, Mariat C, Menne J, Moulin B, Nürnberger J, Ogawa M, Remuzzi G, Richard T, Sberro-Soussan R, Severino B, Sheerin NS, Trivelli A, Zimmerhackl LB, Goodship T, Loirat C. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 368: 2169-2181, 2013

    4) Fakhouri F, Houmant M, Campistol JM, Cataland SR, Espinosa M, Gaber AO, Menne J, Minetti EE, Provôt F, Rondeau E, Ruggenenti P, Weekers LE, Ogawa M, Bedrosian CL, Legendre CM. Terminal complement inhibitor eculizumab in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome: A single-arm open-label trial. Am J Kidner Dis 68(1): 84-93, 2016.

    5) Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, Al-Akash SI, Evans J, Henning P, Lieberman KV, Maringhini S, Pape L, Rees L, van de Kar NCAJ, Walle JW, Ogawa M, Bedrosian CL, Licht C. Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 2016; 89: 701-711.

    6) Rondeau E, Scully M, Ariceta G, Barbour T, Cataland S, Heyne N, Miyakawa Y, Ortiz S, Swenson E, Vallee M, Yoon SS, Kavanagh D, Haller H; on behalf of the 311 Study Group. The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int 2020; 97: 1287-1296.

    7) Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, Kapur G, Mauch T, Ortiz S, Vallee M, Denker AE, Kang HG, Greenbaum LA; the 312 Study Group. The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int 2021; 100: 225-237.

    参考文献

    a) 香美祥二，丸山彰一，岡田浩一、南学正臣、要　伸也，池田洋一郎，加藤規利、立枩良崇、芦田明、服部元史、伊藤秀一、澤井俊宏、日高義彦、山本かずな、松村英樹、松本雅則、宮河義隆、井上徳光、奥見雅由，非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)診療ガイド改訂委員会：非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)診療ガイド2023，東京医学社。東京、2023．

    b) KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Imjury. Kidney Int Suppl 2012: 2

    c) Fakhouri F, Schwotzer N, Fremeaux-Bacchi V. How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 141:984-995, 2023

    d) Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 390: 681-696, 2017

    関連用語