骨代謝と線溶

【骨代謝調節における線溶系因子の役割】

骨組織では、骨リモデリングと呼ばれる代謝回転が活発に行われており、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成が厳密に制御されている。骨リモデリングのバランスが破綻し、骨吸収が相対的に骨形成を上回ると、骨密度が低下して骨が脆弱になり骨折リスクが増加する。副甲状腺ホルモンなどの種々の内分泌因子が骨代謝を調節しているが、近年では、神経系による調節や、骨格筋、膵臓、脂肪などからの液性因子による調節機構も明らかになっている。また、これまでの遺伝子欠損マウスによる検討から、線溶系因子が骨代謝調節に寄与することが示唆されている。

Tissue-type plasminogen activator (tPA)とurokinase-type plasminogen activator (uPA)の両者を欠損したマウスでは骨量増加と骨基質タンパク質の蓄積が起こることから、プラスミノゲンアクチベータは生体内においてプラスミノゲンの活性化を介して骨基質タンパク質を分解することで、骨リモデリングに寄与することが示唆されている¹⁾。一方、プラスミノゲン欠損マウスでは皮質骨と海面骨の骨密度が減少することから、プラスミノゲン/プラスミンは骨基質タンパク質分解以外にも、破骨細胞形成や血管形成を介して骨代謝に影響をおよぼすことが推察される。

【骨修復・骨折治癒における線溶系因子の役割】

骨修復過程は、炎症期、修復期、リモデリング期からなり、互いにオーバーラップしながら進む。炎症期には好中球やマクロファージなどが損傷部位に集積して、種々のサイトカインや成長因子を産生し、異物や死細胞などを貪食する。修復期には損傷部位において骨芽細胞による骨形成が進行する。リモデリング期には骨形成と破骨細胞による骨吸収によってリモデリングが進み、やがて修復を終える。

線溶系因子は骨修復・骨折治癒においても重要な役割を果たしている。プラスミノゲンは、マウスにおける骨修復に必須の因子であることが報告されており、プラスミノゲンは、骨芽細胞に対する直接作用ではなく、炎症期における骨修復部位へのマクロファージの集積とそれに続く血管形成を介して修復期の骨形成に影響をおよぼすことが示唆されている²⁾。さらに、uPAはプラスミノゲンの活性化を介してこれらの骨修復過程に寄与することが示唆されている³⁾。また、プラスミンによる骨折部位におけるフィブリン分解は、正常な骨折治癒の進行および異所性骨化の抑制に必要であることが報告されている⁴⁾。一方、tPAはプラスミノゲン活性化を介さず、骨芽細胞への直接作用によって、修復期の骨芽細胞増殖と血管形成の促進を介して骨修復に寄与する⁵⁾。

線溶系の阻害因子であるplasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）の過剰発現では、骨強度および骨密度の増加がみられ、類骨の石灰化が促進される⁶⁾。さらに、PAI-1は糖尿病やグルココルチコイド過剰による骨脆弱化に寄与することが報告されており、治療標的として期待されている^7,8)。PAI-1による骨代謝への影響メカニズムの詳細は未解明であるが、線溶系の阻害を介さない機序の関与が示唆されている。さらに、骨代謝調節におけるPAI-1の役割には性差が存在することを示唆する結果が報告されている^6,7)。また、糖尿病やグルココルチコイド過剰では骨折リスクが増加すると共に、骨修復が遅延することが知られている。これまでに、PAI-1はマウスにおいて糖尿病やグルココルチコイド過剰による骨修復遅延に寄与しており、その機序として、骨修復部位における骨芽細胞分化の抑制、マクロファージの集積と貪食の抑制、血管新生の抑制などが明らかになりつつある^9-12)。