TFPI（tissue factor pathway inhibitor）

■分子量、産生部位、血中濃度
TFPIαの分子量は糖鎖の結合状態により約32kD（mw 31,950）-43kDと不均一である。TFPIの産生場所は血管内皮細胞（特に毛細血管）を中心に、血管平滑筋細胞や線維芽細胞、巨核球、血小板、単球などである。ヒト血漿中の総TFPI濃度は50～90 ng/mL（1.5～2.5nM程度）で、約80％がリポタンパク質（LDL;HDL;;VLDL）結合型である。残りの20％程度が遊離型で、その約半分はC末端領域が欠損している。ヘパリンの投与により血管内皮細胞のグリコサミノグリカン（GAG）に結合したTFPI（主にC末端を保持しているTFPIα）が遊離して血中濃度が1.5～3倍に上昇するが、近年になって、phosphatidyl inositol-specific phospholipase C (PIPLC)の処理によりヘパリン処理の10倍以上も血中TFPI濃度が高まることが報告され、血管内皮細胞表面にTFPIβが多量に結合していると考えられるようになった。また、血小板の活性化に伴ってTFPIαが血小板内から膜表面に発現増加することも明らかにされている。
■構造と機能
TFPIは2q32（TFPI-2は7q22）染色体に位置し、10個のエクソンを含む約90kbの塩基で構成される。TFPIαは分子内に9個のジスルフィド架橋を形成する。TF/ⅦaやFⅩaに対する阻害活性はC末領域（一部はK3ドメイン）を介してGAGに結合した血管内皮細胞上のTFPI（TFPIα）が最も強力とされ、遊離型TFPIαの凝固阻害活性は細胞膜結合TFPIβと比較しても弱い。また、C末領域に血中のリポプロテインや特に酸化LDLが結合しているリポタンパク質結合型TFPIは凝固阻害活性が弱い。
■ノック・アウトマウスの表現形
TFPI_K1^-/-（K1ドメインホモ欠失マウス）では、胎齢11.5日までに約半数が死亡し、卵黄嚢内出血、血管内血液損失が認められ、凝固障害により全頭死亡した。FⅦ^-/-／TFPI_K1^-/-（FⅦ欠失、K1ドメインホモ欠失）マウスとFⅦ^+/+／TFPI_K1^-/-マウスとの比較から、TFPIK1ノックアウトの死因は血管形成不全ではなく、凝固障害によると考えられている。
■病態との関わり
TFPIには敗血症やDIC動物モデルでの血栓形成の抑制や生存率の改善があり、またバルーン血管形成術後の狭窄の減弱などが認められたことから、以前より敗血症に対する遺伝子組換えTFPI製剤による治療が試みられていたが、良い成果は得られていない。TFPI のC末の塩基性アミノ酸領域が平滑筋細胞の増殖を抑制すること、また内皮細胞にはアポトーシスを促進して増殖抑制作用を示すことが報告されている。

■その他のポイント
近年になって、プロテインSがTFPIのK3ドメインを介してTFPIとFⅩaとの結合を促進させ、活性化プロテインC非依存的にTFPIのFⅩa阻害活性を顕著に高めること、また、TFPIαのC末領域が血小板膜リン脂質や活性化第V因子（FⅤa）との結合を介してプロトロンビナーゼ（FⅩa-FⅤa-リン脂質複合体）の働きを抑制することなどの重要な発見があり、TFPIに関する研究の新展開が期待される。

■お役立ち情報
血友病治療に対してTFPIの阻害剤（核酸や抗体）による臨床研究が行われている。