凝固第V因子（FV） coagulation factor V

【概要】

凝固第V因子（Coagulation factor V : FV）は、血液凝固カスケードのコファクターとして働く凝固因子の1つである¹⁾。通常、血液中では、活性がない非活性型のFVとして循環しており、トロンビンや活性型第X因子（FXa）などのセリンプロテアーゼによって活性化を受け活性型FV（FVa）になる。FVaは、血小板膜上でプロトロンビナーゼ複合体（FXa+FVa+リン脂質+Ca²⁺）を形成して、プロトロンビンをトロンビンへと活性化し、凝固反応を促進する。FVaは活性化プロテインC（Activated protein C : APC）により限定分解を受けて不活化される（FVai）。

【分子量・半減期・血中濃度】

FVは、分子量約330 KDaの一本鎖糖タンパク質として主に肝臓で合成され、濃度約7 µg/mL（20 nM）で血中に存在する。半減期は、約15～36時間である。血小板α顆粒、巨核球、単球、内皮細胞などにも存在し、巨核球でも合成されると考えられている。

【構造と機能】

FV遺伝子(F5)は染色体1q23に位置し、大きさは約80 Kbで、25のエクソンが、28アミノ酸のシグナルペプチドを含む2,224アミノ酸から構成されるFVタンパク質をコードしている²⁾。

FV前駆体タンパク質は、肝臓で合成され、一次翻訳産物は一連の翻訳後修飾を受け、シグナルペプチドが切断されて、最終的に2,196アミノ酸の一本鎖成熟糖タンパク質として血中に分泌される²⁾。

FVは、凝固第VIII因子（FVIII）やセルロプラスミンなどの銅結合性タンパク質とA1-A2-B-A3-C1-C2の共通ドメイン構造をとる。トロンビンやFXaによるFVの活性化は、Arg709、Arg1018、Arg1545のペプチド結合が切断され³⁾、Bドメインが解離すると、A1-A2ドメイン（Heavy chain）とCa²⁺を介して非共有結合したA3-C1-C2ドメイン（Light chain）が結合したFVaになる。C2ドメインは、FVaとリン脂質膜との相互作用に不可欠である。また、A3ドメインにも膜結合領域が存在している可能性もある。

FV/FVaは、APCによって、そのコファクターであるプロテインS（Protein S：PS）の存在下で（APC＋PS＋リン脂質＋Ca²⁺）、Arg306、Arg506、Arg679が開裂し（APCプロテオリシス）、不活性化される⁴⁾。また、APCが活性型FVIII（FVIIIa）を不活性化する際に、FVはPSと結合することによって、APCのコファクターとして抗凝固作用を発揮する。

【ノックアウトマウスの表現型】

FVノックアウトマウス（FV-/-）は致死性であることから、FVは生命維持に不可欠な血液凝固因子であると考えられる。ヒトにおいては、血液中FV活性１％未満の重症型FV欠乏症の場合においても致死的ではなく、その出血症状も重篤な症例から軽微な出血症状の症例、無症候性など、さまざまである。

【病態との関わり】

先天性FV欠乏症・異常症は、F5遺伝子の遺伝子変異・遺伝子バリアントを病因とするFVの量的欠乏または分子機能異常による出血性疾患である。

一方、Factor V Leiden（ファクターファイブライデン：FV Leiden）は、F5の遺伝子バリアント（FV R506Q変異）であり、世界で最も知られている遺伝性静脈血栓症の危険因子である。FV Leidenは、FVのAPCによる主要な開裂部位であるArg506がGlnに置換され、APCに対する抵抗性（活性化プロテインCレジスタンス：APCR）の主な原因になる。FV R506Q変異は、欧米人には高率で検出されるが、日本人を含む東洋人からは検出されない。