アンジオスタチン angiostatin

1．アンジオスタチン発見の経緯
　マウスに皮下移植したルイス肺癌細胞の肺への転移を観察した際、皮下に腫瘍が存在すれば肺転移巣は微小の状態に留まるが、皮下の腫瘍を除去すると肺転移巣が急速に増大したことから、皮下腫瘍から放出される因子が、肺転移巣を微小の状態に維持したとの考えから、担癌動物の血中から血管新生抑制活性のあるタンパクとして発見されたものであり、その実体はプラスミノゲンの分解産物である（１）。

2．アンジオスタチンの由来
　プラスミノゲンは、広く生体内に分布し、プラスミノゲンアクチベーター(PA)によってプラスミンに変換されてフィブリンなどを分解する。プラスミノゲンの分子内には“クリングル”ドメインを５つ連結しており、オリジナルのアンジオスタチンは、このプラスミノゲンの５つのクリングル構造のうちＫ１からＫ４までの38kDaのタンパクである（１）。なお、個々のクリングルのうちでは、Ｋ４には血管新生抑制活性はない。Ｋ４のないＫ１からＫ３までの断片は、オリジナルのアンジオスタチン（Ｋ１からＫ４まで）より血管新生抑制活性が強く、Ｋ１からＫ３までの断片を含めてアンジオスタチンと呼ばれる（図）（２）。
　アンジオスタチンは、PAによってプラスミノゲンから変換されたプラスミンが、PGK (phosphoglycerate kinase)によって還元されたのち、プラスミンを含むセリンプロテアーゼ群とMMP(matrix metalloproteinase)群とによって分解されることにより生成される（３）。

3．アンジオスタチンの作用発現
　アンジオスタチンが血管新生抑制作用を発揮する機序との関連で、これまでにアンジオスタチンと結合するタンパクが複数同定されている（４）。最初に同定されたのがATP合成酵素である。ATP合成酵素は本来ミトコンドリアの膜に局在するタンパクであるが、ミトコンドリアの膜タンパクが細胞膜にも存在することが示されており、実際アンジオスタチンが細胞膜のATP合成酵素に結合することは複数のグループによっても確認されている。次に、アンジオスタチン結合タンパクとして同定されたのがアンジオモーチン(angiomotin)である。アンジオモーチンは675個のアミノ酸で構成される分子量72kDaのタンパクであり、血管内皮細胞に比較的選択的に発現し、focal adhesion kinase(FAK)活性を増強することで内皮細胞の遊走能を促進的に調節する分子であり、アンジオスタチンはこのアンジオモーチンの機能を阻害することが示されている。これら以外にもアンジオスタチンは、インテグリンαvβ3、アネキシンA2、HGF受容体であるc-met、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのNG2(new glue 2)や、さらには1998個のアミノ酸からなるABSP(angiostatin binding sequence protein)と結合することが報告されている（４）。