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    • シクロオキシゲナーゼ cyclooxygenase

    2015/02/17 作成

    解説

    【分子量】

    　約70kDa

    【構造と機能】
    　シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase: COX）は、生体における炎症反応の誘導において重要な役割を果たす機能分子である。本酵素には活性部位が2箇所存在する．1つはシクロオキシゲナーゼとしての活性部位、もう1つは過酸化酵素部位である．同一のサブユニットが2量体を形成し、過酸化酵素部位が近接する．疎水性アミノ酸の突出部位が小胞体膜に固定され、アラキドン酸が内部のトンネルを通過してシクロオキシゲナーゼ活性部位に到達する（図）．COXには、2種類のアイソザイムであるCOX-1とCOX-2が存在する。COX-1は、大部分の正常組織において恒常的に発現している。一方、COX-2は、正常な状態ではほとんど発現していないが、血管損傷や炎症が起こると血管内皮細胞や血管平滑筋細胞等に速やかに誘導される。外的刺激により細胞膜のリン脂質からホスホリパーゼA2 (PLA2) によりアラキドン酸が遊離されると、細胞膜結合酵素であるCOXによりアラキドン酸からプロスタグランジンH2 (prostaglandin H2 : PGH2)が生成される。PGH2は引き続いての合成酵素やイソメラーゼの作用により、PGE2、PGI2、PGF2α、トロンボキサンA2 (thromboxane A2: TXA2) に代謝される（図）。COXによる誘導されるアラキドン酸カスケードの代謝産物はプロスタノイドと呼ばれる炎症性の生理活性物質であり、血小板の活性化に伴う血栓形成や血管トーヌスの調節を始めとする生体の恒常性維持に深く関わっている。


    【ノックアウトマウスの表現形】

    　COX-1、COX-2それぞれのノックアウトマウスが作成されている。片方をノックアウトしても他方の発現量が上がることはない。COX-1ノックアウトマウスは、予想に反し、生まれ、育ち、寿命は正常である。血小板凝集能は低下している。メスにおいては、胎児サイズは正常であるものの、分娩に難があり、ほとんどの胎児は分娩前後で死亡する。オスの生殖能は正常である。その他、胃や腎臓にも病変は認められない。対照的に、COX-2ノックアウトマウスには様々な異常がみられる。寿命は短いものが多く、3週齢以降の死亡原因は、腹膜炎や腎障害である。メスは不妊であり、COX-2は子宮内でのPG産生を担っていると考えられる。オスの生殖能は正常である。腎臓の異常は全例にみられ、加齢とともに進行して腎不全となる。また、炎症反応の減弱および腫瘍形成能の低下はCOX-1、COX-2ノックアウトマウスそれぞれにみられる。


    【病態との関わり】

    　COXの阻害は、抗血小板薬、および抗炎症薬として臨床応用されている．アスピリンはより少量の薬剤量で血小板COX-1の529セリンをアセチル化により不可逆的に阻害する．抗炎症作用発揮にはより高用量が必要である． COX-1阻害による抗炎症薬としては、非ステロイド性抗炎症剤（non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs）が最も用いられている。NSAIDSsは、さらにCOX-1およびCOX-2の両方を阻害する非選択性のもの（nonselective: ns-NSAIDSs）と、COX-2を優位に阻害する選択性のもの（selective: s-NSAIDSs）に分類される．COX-1を阻害すると、抗炎症作用とともに、胃粘膜保護、腎機能維持、血小板凝集と関連するPG産生が抑制されることによる副作用がある．一方、COX-2を選択的に阻害した場合は抗炎症作用が主として得られ、胃腸障害などの副作用が少ないとされている。しかし、COX-2阻害薬が心血管系疾患のリスクを増大させる可能性が指摘されており、米国において一部のCOX-2阻害薬が市場から回収された。セレコキシブの使用に当たっては、心血管系の副作用の可能性を十分に考慮し、服薬中の患者個々の状態をよく観察する必要があるとされている。

    図表

    • COXの構造
    • プロスタグランジン合成系

    参考文献

    1) 横溝岳彦，村上誠：脂質メディエーターの機能　新規創薬への応用をめざす基礎研究，実験医学27：2040-2046，2009．
    2) Sellers RS, Radi ZA, Khan NK: Pathophysiology of cyclooxygenases in cardiovascular homeostasis. Vet Pathol 47: 601–613, 2010.

    3) Langenbach R, Loftin CD, Lee C, Tiano H: Cyclooxygenase-deficient mice. A summary of their characteristics and susceptibilities to inflammation and carcinogenesis. Ann N Y Acad Sci 889: 52–61, 1999.

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