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    • 平滑筋細胞の形質転換と血管リモデリング vascular remodeling and differentiation/de-differentiation of vascular smooth muscle cells

    2015/02/17 作成

    解説

    　血管平滑筋細胞（vascular smooth muscle cells: VSMCs）は、生理的には血管の構造を支持する最も数が多い細胞であり、また主として血管のトーヌスを調節する機能を有する。一方、血管壁が種々のストレスや傷害にさらされ修復・再構築（血管リモデリング）する場合には、その過程で細胞の分化形態を変化させることが明らかになっており、これを「血管平滑筋細胞の形質変換」という。
    　VSMCの形質は、主として平常時に見られる「分化型（収縮型）」と、修復・再構築時に見られる「脱分化型（合成型・増殖型）」に大別され、またミオシン重鎖アイソフォームがVSMCの分化状態を良く反映していると考えられており、特にSM2型（成体型）が前者に、SMemb（胎児型）が後者に有意に発現し、SM1は双方に一貫して認められる。
    　VSMCに特異的に発現する遺伝子群（平滑筋アクチン、SM22、平滑筋ミオシン重鎖など）のプロモータ領域にはシス配列（CArG box）が存在しており、serum response factor（SRF）とそのコファクター（myocardin）はこの配列を通じてこれら遺伝子群の発現を制御すると共に、VSMCの形質を決定していることが明らかになっている。一方、このSRF-myocardin系は種々の分子群より複雑な調節を受けていることも明らかになっている。特に興味深いのは、VSMCに特異的なmicroRNAのうちmiR-143/145であり、共にSRF-myocardin系への制御に働いていること、またこれらのダブルノックアウトマウスの解析によりVSMCの分化に重要な役割を果たしていることが示された。
    　血管壁の修復・再構築（血管リモデリング）とそのプロセスにおける血管平滑筋細胞の形質変換は、動脈硬化巣形成（参照：動脈硬化症）、バルーン／ステント／バイパス術後の再狭窄、側副血行路形成（いわゆるarteriogenesis）など、種々の血管反応において見られるため分子基盤を共有することが想定されるが、一方で刺激因子が異なることからそれぞれの状況において差異を持った制御を受けている可能性もある。これら病態の制御法を確立して行くためには、その仔細なメカニズムのさらなる解明が待たれる。

    参考文献

    1) Wang Z, Wang DZ, Hockemeyer D, McAnally J, Nordheim A, Olson EN: Myocardin and ternary complex factors compete for SRF to control smooth muscle gene expression. Nature 428: 185–189, 2004.
    2) Li J, Zhu X, Chen M, Cheng L, Zhou D, Lu MM, Du K, Epstein JA, Parmacek MS: Myocardin-related transcription factor B is required in cardiac neural crest for smooth muscle differentiation and cardiovascular development. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8916–8921, 2005.
    3) Doi H, Iso T, Yamazaki M, Akiyama H, Kanai H, Sato H, Kawai-Kowase K, Tanaka T, Maeno T, Okamoto E, Arai M, Kedes L, Kurabayashi M: HERP1 inhibits myocardin-induced vascular smooth muscle cell differentiation by interfering with SRF binding to CArG box. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: 2328–2334, 2005.
    4) Boettger T, Beetz N, Kostin S, Schneider J, Krüger M, Hein L, Braun T: Acquisition of the contractile phenotype by murine arterial smooth muscle cells depends on the Mir143/145 gene cluster. J Clin Invest 119: 2634–2647, 2009.
    5) Cheng Y, Liu X, Yang J, Lin Y, Xu DZ, Lu Q, Deitch EA, Huo Y, Delphin ES, Zhang C: MicroRNA-145, a novel smooth muscle cell phenotypic marker and modulator, controls vascular neointimal lesion formation. Circ Res 105: 158–166, 2009.
    6) Cordes KR, et al: MiR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity. Nature 460: 705-710, 2009.
    7) Elia L, et al: The knockout of miR-143 and -145 alters smooth muscle cell maintenance and vascular homeostasis in mice: correlates with human disease. Cell Death Differ 16: 1590-1598, 2009.
    8) Xin M, et al: MicroRNAs miR-143 and miR-145 modulate cytoskeletal dynamics and responsiveness of smooth muscle cells to injury. Genes Dev 23: 2166-2178, 2009.

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