リンパ管新生 lymphangiogenesis

■概要
　広義的には胎生期に静脈よりリンパ管内皮が分化・発芽しリンパ管構築に至る生理的なリンパ管発生（分化）と、成体で疾患（炎症や腫瘍）に続発し誘導されるリンパ管新生の２つがある。リンパ管新生は、出芽・伸展・過形成が主で、血管でいうvasculogenesisのような機序は一般的にない（図１）。

■リンパ管新生に重要な因子
１）vascular endothelial growth factor (VEGF)-C-VEGF-R3：VEGF-Cは主に炎症刺激等で間葉系細胞に誘導され、リンパ管内皮細胞のVEGF-R3活性化により、その増殖・遊走を促進する。fibroblast growth factor-2、hepatocyte growth factor、platelet derived growth factor-BBなどのリンパ管新生もVEGF-Cによる間接的作用とされる。
２）podplanin：血小板活性化受容体C-type lectin-like receptor2（CLEC-2）を介した血小板凝集の誘導による血流遮断が、静脈からのリンパ管の分離に必須な役割を果たす。
３）転写因子：Prox1はリンパ管内皮分化のマスター遺伝子で、VEGF-R3、FoxC2、Ang2などを発現制御する。FoxC2はNFATc1と協調し、リンパ管の成熟に関わる。

■病態との関わり
１）リンパ浮腫：先天性リンパ浮腫（Milroy病）はVEGF-R3変異、Lymphedema-Distichiasis症候群はFoxC2変異による常染色体優性遺伝病である。
２）腫瘍：VEGF-C/D-VEGF-R3系の活性化は、転移や予後の増悪因子となる。所属リンパ節内のリンパ管新生は、リンパ行性転移に適した微小環境（リンパ管ニッチ）を提供し、転移拡大に寄与する。
３）炎症・創傷治癒：炎症性メディエーターは間質細胞のVEGF-C、内皮のVEGFR-3発現を介しリンパ管新生を誘導する。集蔟したマクロファージや顆粒球もVEGF-C/D産生があり、局所浮腫・炎症性浸潤・抗原提示細胞の調節に関わる。
４）移植免疫：宿主の新生リンパ管内皮のCCL21 は、移植片由来の樹状細胞のリクルートやアロ抗原認識を惹起し、拒絶反応に関わる。