PAI-1欠乏症 PAI-1 deficiency

【疫学・遺伝子変異部位】
ヒトPAI-1欠乏症の報告は非常に少なく遺伝子解析において確定している家系は現時点では3家系しか存在しない（2025年5月時点）。1家系目は米国のAmishと呼ばれる独自の生活様式を持つ集団に広がる変異で、エクソン4に2塩基の挿入が起こり発症する(データベースではc.699_700del; p.Tyr233_Thr234insTerと表記されているが、2塩基挿入なので正しくはc.699_700dup; p.Tyr233_Thr234insTerと思われる)。2家系目は日本の症例で、エクソン3に1塩基の挿入が起こり発症する (c.356dupC; p.Ile120AspfsX42)。この2例の場合、翻訳されたmRNAには変異によりフレームシフトが生じ、その結果、新たなストップコドンが出現する。このような途中のエクソンに出現するストップコドンが存在するmRNAは、ナンセンス変異依存性mRNA分解機構により早期に分解されてしまうため発現量は激減し、そこからかろうじて翻訳される不完全なタンパク質も、分泌されずに小胞体で処理されるため、PAI-1欠乏症となる。3家系目も日本の症例であるが、エクソン9のC末端から6アミノ酸目であるGly397がArgに変異しているために発症する(c.1189G>C; p.Gly397Arg)。Gly397はPAI-1の構造上s5Bに存在し、Gly397Arg変異により、翻訳途中にポリマー化を起こし、分泌障害によって欠乏症を引き起こす。このs5BのGlyはほぼすべてのSERPIN分子で保存されており、アンチトロンビンの場合は分泌障害による欠乏症のみでなく、細胞内蓄積により小胞体ストレスを誘発し肝細胞障害による肝硬変を引き起こすことが知られている。