骨髄機能と線溶

【線溶系による酵素活性制御】
　骨髄は、造血幹細胞から血球への分化を通じた、造血支持組織として機能している。造血幹細胞は「ニッチ」と呼ばれる至適微小環境に存在し、各種生体分子の作用による未分化性の喪失過程を経て、ニッチを離脱、骨髄内の細胞外マトリックス(ECM)中を移動し、血球として、末梢血中へと動員され、全身に供給される。ECMを基質とするマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、こうした細胞群の骨髄内移動、また各種生体分子の細胞外ドメイン分泌(プロセシング)を制御し、骨髄機能の維持に不可欠な酵素群である。MMPは、まずその前駆体、潜在型酵素ProMMPとして産生され、活性型MMPとして機能する際には、そのプロペプチド部分の酵素的切断による活性化ーProMMPからMMPへの変換が必須のプロセスとなることが明らかとなっている。
　こうしたMMPの活性は、各種MMP相互の活性化システムに加え、近年、線溶因子プラスミンによってProMMPからMMPへの変換過程が、制御されていることが、明らかとなった。プラスミンはその前駆体であるプラスミノゲン(Plg)から、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ（uPA）や組織型プラスミノゲンアクチベータ（tPA）による活性化を経て生成される(図)。

【線溶系による骨髄機能制御】
　プラスミノゲン遺伝子欠損マウス(Plg-/-)とその野生型(Plg+/+)を使用した実験では、抗癌剤5-フルオロウラシル(5-FU)による骨髄傷害後の骨髄細胞・組織の再生過程において、Plg-/-は、汎血球減少から回復することなく、二週間以内に全てが死亡し、骨髄組織中でもニッチからの細胞移動が欠如していた。また、骨髄組織の再生過程においてPlg+/+と比較してPlg-/-では、血中の造血因子（stem cell factor; SCF）の濃度上昇とMMP-2、MMP-9の活性化が障害されており、Plg-/-の骨髄細胞は、S期への細胞周期移行も有意に遅延していることが判明した。このことは、プラスミノゲンの欠損が、MMPの活性化とこれに伴う造血因子の分泌障害を通じた、骨髄機能不全の原因となっていることを示唆している1)。
　さらに最近の研究でtPA、さらに開発中の薬剤であるPAI-1阻害剤は、骨髄中のプラスミン産生増加、MMPの活性化とSCFの分泌を誘導し、骨髄細胞の分化・増殖、組織再生を促進することが判明した2)。また、tPAによる細胞分化、増殖促進効果はPlg-/-、MMP-9-/-及びSCF遺伝子欠損マウスでは認められなかったことから、線溶系の亢進は、やはりMMPの活性化とサイトカイン、SCF等のプロセシングを介して、これらの上流から骨髄造血を制御しているものと考えられる。これらの研究成果は、線溶活性と骨髄機能との連関を示唆しており、線溶因子は、今後の再生医療・創薬の新しい標的分子となる可能性を秘めていると言えよう 3) 。