トロンボモジュリン異常症 Thrombomodulin disorder

概要

トロンボモジュリンは主に血管内皮細胞表面に発現しており、凝固反応により生成されたトロンビンを結合する。トロンボモジュリンに結合したトロンビンはフィブリン生成能、血小板活性化能を失い、抗凝固因子であるプロテインC（PC）と抗線溶因子であるトロンビン活性化線溶阻害因子（TAFI）の活性化能を獲得する。この作用は、血管内皮細胞表面における凝固線溶反応の制御機構として機能すると考えられる。トロンボモジュリン遺伝子（THBD）の病的バリアントはこれまでに複数報告されているが極めて稀である。変異の部位により生じる機能障害の表現型は異なると考えられ、血栓形成あるいは出血傾向のいずれとも関連するとされるが、その病態は十分には解明されていない。

症状と病態

出血症状を呈する代表的な病的バリアント（c.793T>A^1）, c.1289G>A: TM-Nagasaki²⁾, c.1487delC³⁾, c.1611C>A⁴⁾）のホモ接合体において、本邦で報告された前２者では皮下出血、筋肉内・関節出血、卵巣出血などのコントロール不能の出血症状を呈した。TM-Nagasaki（Gly412Asp）ではトロンビンとの結合障害によりPC、TAFIともに活性化不全をきたす結果、線溶促進型の播種性血管内凝固類似の検査所見を呈する。後2者は血中に遊離増加したトロンボモジュリンの細胞外ドメインによる抗凝固作用の増強がトロンビン生成能を障害し出血をきたすと結論づけられた。一方でTHBD遺伝子多型と冠動脈疾患や静脈血栓塞栓症との関連性の報告も散見される⁵⁾。

 検査と診断

トロンボモジュリンとして保険収載されている検査項目は、血漿（血清）中の可溶性トロンボモジュリンを測定する。抗原量を測定するのみであり、機能評価項目は存在しない。研究室レベルでは、可溶性トロンボモジュリンによるTAFIの活性化を介した抗線溶能を評価する手段として、血漿クロット溶解アッセイが有用である^6）。

治療

補充療法として遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤（トロンボモジュリンアルファ、保険適用外）を用いるが、有効な投与量および投与期間は確立されていない。

その他

出血を主症状とするトロンボモジュリン異常症は、2025年度から出血性線溶異常症⁷⁾の一疾患として難病指定された（指定難病３４７）。