NETs形成と血小板

　Neutrophils extracellular trap（NETs） とは、敗血症の際に、核の破壊を伴う細胞死が惹起された好中球が放出する、自己のDNAを主成分とする網目状の構造物のことである。NETs はエラスターゼやライソザイムといった好中球顆粒内容を含み、捕捉した細菌を殺傷する。

　一方、Toll様受容体（TLR） は、細菌表面のリポポリサッカリド（LPS）など、病原体に存在し、宿主にはないパターンを認識して、炎症性サイトカインを産生して非特異的に病原体を排除する自然免疫作用を持つ。マクロファージや樹状細胞に多く発現するが、血小板でもTLR1, 2, 4, 6, 9 が発現している。TLR-4 のリガンドであるLPS は、単独では血小板凝集を惹起しないが、血小板 TLR-4 は好中球の NETs の形成に必須である。LPS 結合血小板が好中球に結合することで、NETs 形成が促進される。LPS 単独ではNETs 形成は惹起されず、TLR-4のアンタゴニスト存在下では、血小板のNETs 形成促進作用が認められないことから、LPSが TLR-4 に結合した血小板が好中球 NETs の形成に必要であることは確かと言える。しかし、LPS は血小板に対して明らかな活性化作用を示さず、何が LPS 結合血小板の好中球への結合やNETs の放出促進作用をもたらすのかは不明である。NETs は、肝臓の類洞と肺の毛細血管で良く生じるが、このような最も細い血管では NETs によって細菌を効率よくトラップできる。NETs による抗菌作用は菌種を選ばず、一網打尽に殺菌作用を発揮できることが利点であり、敗血症の様に多数の細菌が増殖する際に有効である。一方、その殺菌作用を発揮する際、周辺の血管内皮や組織をも傷害し、敗血症時の臓器障害の原因となる。

　ヒストンもNETs に多く含まれるが、ヒストンがTLR-2 と TLR-4を介して血小板凝集を惹起し、NETs 上に血小板凝集塊が形成されると報告された。血小板 TLR-4 は LPSと結合してNETs の形成を促進し、NETs に結合しているヒストンと結合して血小板凝集を惹起する（図）。感染に際して形成されるNETs と血栓は細菌や炎症性サイトカインを局所に封じ込め、全身への波及を抑制している可能性がある。