大分類
  • 血小板
    • 小分類
  • 分子

    • CLEC-2 C-type lectin-like receptor 2

    2015/02/17 作成

    解説

    １）構造など

    　C-type lectinファミリーに属する32/40kDa の分子。ヒトの血球系では血小板、巨核球に特異的に発現し、マウスの血球系では、それらに加え、好中球、単球、樹状細胞にも発現する。血球以外では、ヒト、マウスとも Kupper 細胞と肝類洞内皮細胞に発現するといわれているが、機能は不明である。血小板活性化蛇毒、ロドサイチンの受容体として同定されたが1)、生体内では膜タンパクポドプラニンと結合して血小板を活性化する2)。

    　ロドサイチンなどがCLEC-2（C-type lectin-like receptor 2）に結合すると、Src family kinase等がCLEC-2 細胞内ドメインのひとつの YITLモチーフ（hemi-ITAMという）のチロシン残基をリン酸化（YP） し、そこにチロシンキナーゼSyk がその2つの SH2 ドメインで結合して、活性化される。Syk はその後、LATやSLP-76 といったアダプタータンパクをチロシンリン酸化し、最終的にはPLCγ2 の活性化、血小板凝集が惹起される1,3)。


    ２）機能

    1．血小板凝集を惹起する。

    2．流血中で血栓を安定化する4,5)。

    3．ポドプラニン発現腫瘍細胞の血行性転移を促進する2,6)。

    4．胎生期に主静脈からのリンパ管の分離を促進する5,7)。

    5．成体では炎症時の血管やリンパ節内高内皮細静脈の integrity を保つ8,9)。

    6．樹状細胞の CLEC-2 は抗原提示の際に、リンパ管内皮やリンパ節内のポドプラニンと結合することでリンパ管やリンパ節内を移動する10)。


    ３）ノック・アウトマウスの表現形

    1．CLEC-2 全身欠損マウスは胎生期あるいは出生直後に死亡。巨核球・血小板特異的 CLEC-2 欠損マウスは出生し、繁殖も可能5,7,11)。

    2．胎生期のリンパ管と血管の分離不全により、血液がリンパ管に流入し、胎仔体表面や成獣腸管・腸間膜を中心に赤い網状影と浮腫が認められる5,7,11)。

    3．尾静脈より注射したポドプラニン発現腫瘍細胞の血行性肺転移が著しく抑制される。

    4．in vivo血栓形成が抑制されるが、出血傾向の有意な増加はない4, 5)。

    5．リンパ節や炎症時の毛細血管に出血が認められる8,9)。

    6．CLEC-2 欠損樹状細胞はリンパ管やリンパ節への侵入が阻害され、T細胞の抗原刺激が抑制される10)。


    ４）病態との関わり

    　CLEC-2 異常が原因となる疾患は報告されていない。

    図表

    • CLEC-2

    引用文献

    1) Suzuki-Inoue K, Fuller GL, García A, Eble JA, Pöhlmann S, Inoue O, Gartner TK, Hughan SC, Pearce AC, Laing GD, Theakston RD, Schweighoffer E, Zitzmann N, Morita T, Tybulewicz VL, Ozaki Y, Watson SP: A novel Syk-dependent mechanism of platelet activation by the C-type lectin receptor CLEC-2. Blood 107: 542–549, 2006.
    2) Suzuki-Inoue K, Kato Y, Inoue O, Kaneko MK, Mishima K, Yatomi Y, Yamazaki Y, Narimatsu H, Ozaki Y: Involvement of the snake toxin receptor CLEC-2, in podoplanin-mediated platelet activation, by cancer cells. J Biol Chem 282: 25993–26001, 2007.
    3) Fuller GL, Williams JA, Tomlinson MG, Eble JA, Hanna SL, Pöhlmann S, Suzuki-Inoue K, Ozaki Y, Watson SP, Pearce AC: The C-type lectin receptors CLEC-2 and Dectin-1, but not DC-SIGN, signal via a novel YXXL-dependent signaling cascade. J Biol Chem 282: 12397–12409, 2007.
    4) May F, Hagedorn I, Pleines I, Bender M, Vögtle T, Eble J, Elvers M, Nieswandt B: CLEC-2 is an essential platelet-activating receptor in hemostasis and thrombosis. Blood 114: 3464–3472, 2009.
    5) Suzuki-Inoue K, Inoue O, Ding G, Nishimura S, Hokamura K, Eto K, Kashiwagi H, Tomiyama Y, Yatomi Y, Umemura K, Shin Y, Hirashima M, Ozaki Y: Essential in vivo roles of the C-type lectin receptor CLEC-2: embryonic/neonatal lethality of CLEC-2-deficient mice by blood/lymphatic misconnections and impaired thrombus formation of CLEC-2-deficient platelets. J Biol Chem 285: 24494–24507, 2010.
    6) Kato Y, Kaneko MK, Kunita A, Ito H, Kameyama A, Ogasawara S, Matsuura N, Hasegawa Y, Suzuki-Inoue K, Inoue O, Ozaki Y, Narimatsu H: Molecular analysis of the pathophysiological binding of the platelet aggregation-inducing factor podoplanin to the C-type lectin-like receptor CLEC-2. Cancer Sci 99: 54–61, 2008.
    7) Bertozzi CC, Schmaier AA, Mericko P, Hess PR, Zou Z, Chen M, Chen CY, Xu B, Lu MM, Zhou D, Sebzda E, Santore MT, Merianos DJ, Stadtfeld M, Flake AW, Graf T, Skoda R, Maltzman JS, Koretzky GA, Kahn ML: Platelets regulate lymphatic vascular development through CLEC-2-SLP-76 signaling. Blood 116: 661–670, 2010.
    8) Herzog BH, Fu J, Wilson SJ, Hess PR, Sen A, McDaniel JM, Pan Y, Sheng M, Yago T, Silasi-Mansat R, McGee S, May F, Nieswandt B, Morris AJ, Lupu F, Coughlin SR, McEver RP, Chen H, Kahn ML, Xia L: Podoplanin maintains high endothelial venule integrity by interacting with platelet CLEC-2. Nature 502: 105–109, 2013.
    9) Boulaftali Y, Hess PR, Getz TM, Cholka A, Stolla M, Mackman N, Owens AP, Ware J, Kahn ML, Bergmeier W: Platelet ITAM signaling is critical for vascular integrity in inflammation. J Clin Invest 123: 908–916, 2013.
    10) Acton SE, Astarita JL, Malhotra D, Lukacs-Kornek V, Franz B, Hess PR, Jakus Z, Kuligowski M, Fletcher AL, Elpek KG, Bellemare-Pelletier A, Sceats L, Reynoso ED, Gonzalez SF, Graham DB, Chang J, Peters A, Woodruff M, Kim YA, Swat W, Morita T, Kuchroo V, Carroll MC, Kahn ML, Wucherpfennig KW, Turley SJ: Podoplanin-rich stromal networks induce dendritic cell motility via activation of the C-type lectin receptor CLEC-2. Immunity 37: 276–289, 2012.
    11) Osada M, Inoue O, Ding G, Shirai T, Ichise H, Hirayama K, Takano K, Yatomi Y, Hirashima M, Fujii H, Suzuki-Inoue K, Ozaki Y: Platelet activation receptor CLEC-2 regulates blood/lymphatic vessel separation by inhibiting proliferation, migration, and tube formation of lymphatic endothelial cells. J Biol Chem 287: 22241–22252, 2012.

    参考文献

    1) 井上克枝，井上修，尾崎由基男：新規血小板活性化受容体CLEC-2：その発見から今後の展望まで，日本血栓止血学会誌 22：348-362，2011．

    関連用語