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CLEC-2 C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2)
解説
１）構造など
①概略： C-type lectinファミリーに属する32/40kDa の分子。遺伝子型は CLEC1B。ヒトの血球系では血小板、巨核球に特異的に発現するが、肝類同内皮細胞にも発現するマウスの血球系では、それらに加え、好中球、単球、樹状細胞にも発現する。血球以外では、ヒト、マウスとも Kupffer 細胞と肝類洞内皮細胞に発現するといわれているが、機能は不明である。血小板活性化蛇毒、ロドサイチンの受容体として同定されたが1)、生体内では膜タンパクポドプラニンと結合して血小板を活性化する2)。
②シグナル伝達： ロドサイチンなどがCLEC-2（C-type lectin-like receptor 2）に結合すると、Src family kinase等がCLEC-2 細胞内ドメインのひとつの YITLモチーフ（hemi-ITAMという）のチロシン残基をリン酸化（YP） し、そこにチロシンキナーゼSyk がその2つの SH2 ドメインで結合して、活性化される。Syk はその後、LATやSLP-76 といったアダプタータンパクをチロシンリン酸化し、最終的にはPLCγ2 の活性化、血小板凝集が惹起される1,3)。
③リガンド他： 生体内リガンド（ポドプラニン2)、S100A1312)、hemin/heme13, 14)、Dectin-121)） 生体外リガンド（rhodocytin1)、fucoidan15)、diesel particle16)、カラギーナン17)） 阻害剤（2-CP18), cobalt hematoporphyrin19), diphenyl-tetrazol-propanamide 誘導体20)）
２）機能
生理的役割
1．発生における役割
① 胎生期と出生後ともにリンパ管と血管の分離を促進する5,7)。
② 肺発生を促進する26)
2．血栓止血
① 血小板凝集を惹起する1)他多数。
② 流血中で血栓を安定化する4,5)。
③ 止血への関与は限定的という報告が多い5,21)。
3．血管とリンパ管統合性における役割（出生後）
① 炎症時の血管やリンパ節内高内皮細静脈 (HEV) の integrity 保持（欠損すると炎症部位での毛細血管やリンパ節内HEVからの出血が生じる)8,9)。
② リンパ管・静脈吻合部位での integrity 保持（リンパ管への血液逆流防止）24)
4．免疫での役割（樹状細胞に発現するCLEC-2の役割）
①樹状細胞の CLEC-2 は抗原提示の際に、リンパ管内皮やリンパ節内のポドプラニンと結合することでリンパ管やリンパ節内を移動する10)。
病理学的役割
1．癌
① ポドプラニン発現腫瘍細胞の血行性転移を促進する2,6)。
② ポドプラニン発現腫瘍あるいは発現癌関連線維芽細胞による癌関連血栓症の促進23)。
2．炎症：臓器や炎症惹起物質によって異なるが、炎症促進作用の報告が多い。
① Thromboinflammation促進27,28, 31-33)：炎症で血管壁や肝臓マクロファージにPDPNが発現上昇し、血栓形成とそれに続く炎症が促進されるが、脾臓における血栓には関与しない（下大静脈結紮モデル、アセトアミノフェンや四塩化炭素による肝炎モデル、サルモネラ菌感染後肝臓血栓モデルマウスによる検討）。
② 関節炎を促進34)： K/BxN マウス血清投与による関節炎モデルマウスによる検討
③ Unsterile inflammation を抑制29,30)：LPSや盲腸結紮による腹膜炎モデルマウスによる検討
3．ヘムによる血小板活性化により惹起される病態
① 横紋筋融解症による急性腎不全を促進13)
３）ノック・アウトマウスの表現形
生理的表現型
1．CLEC-2 全身欠損マウスは肺形成不全により出生直後に死亡。巨核球・血小板特異的 CLEC-2 欠損マウス(血小板上に2％程度CLEC-2が残存)は出生し、繁殖も可能5,7,11)。
2．胎生期のリンパ管と血管の分離不全により、血液がリンパ管に流入し、胎仔体表面や成獣腸管・腸間膜を中心に赤い網状影と浮腫が認められる5,7,11)。
3. リンパ節内に出血が認められる8)。
3. tail bleeding モデルマウスで出血傾向の延長なし5,21)。
4. 軽度の血小板減少と軽度の貧血34-36)。
病態モデルにおける表現型
1．尾静脈より注射したポドプラニン発現腫瘍細胞の血行性肺転移が著しく抑制される6,25)。
2．in vivo血栓形成が抑制されるが、出血傾向の有意な増加はない4, 5)。
3．炎症時の毛細血管に出血が認められる9)。
4. 深部静脈血栓症モデルマウスで血栓形成が抑制される27)。(下大静脈結紮モデルで結紮部位の血管壁にポドプラニンが発現する)
5. 炎症に関する表現型
① Thromboinflammationが抑制される： 下大静脈結紮モデルで血栓体積減少27) ,アセトアミノフェンや四塩化炭素による肝炎モデル28,31,32)とサルモネラ菌感染後肝臓血栓モデルマウス33)で血栓形成と臓器障害抑制
② 関節炎が抑制される（K/BxN マウス血清投与による関節炎モデルマウス）34)
③ 炎症増悪：LPSや盲腸結紮による腹膜炎モデルマウスで炎症増悪29,30)
6. 横紋筋融解症による急性腎不全を抑制13)（heme/hemin が CLEC-2 を介して血小板を活性化）
7．CLEC-2 欠損樹状細胞はリンパ管やリンパ節への侵入が阻害され、T細胞の抗原刺激が抑制される10)。
４）病態との関わり
CLEC-2 変異が原因となる疾患は報告されていないが、 Kasabach-Merritt症状を示すカポジ肉腫様血管内皮細胞腫患者では、コラーゲン受容体 Glycoprotein VI とCLEC-2 のコピー数の低下と、それぞれのアゴニストによる血小板活性化が減弱していることが報告された37)。また、ゴーハム病という異常なリンパ管組織により骨溶解が生じる疾患の血小板で、特定のCLEC-2抗体とロドサイチンに反応しない異常なCLEC-2を持つ血小板集団が認められることも報告され38)、病態の進展に一定の役割を持つ可能性もある。
図表
CLEC-2
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