凝固第IX因子（FIX） coagulation factor IX

１） 分子量，半減期，血中濃度
血液凝固第IX因子（FIX）は肝臓で合成される分子量57,000のビタミンK依存性凝固因子で、血中半減期は18～24時間、血中濃度は3～5μg/mLとされる。

２） 構造と機能
ヒトFIX遺伝子(F9)はX染色体(Xq27.1-27.2)上に座位し、全長約34kb、8個のエクソンと7個のイントロンより構成される。約2.8 kbのmRNAには、29bpの短い5’側ノンコーディング領域、46個のアミノ酸残基からなるプレプロリーダー領域と415個のアミノ酸残基の成熟FIXをコードする領域、さらに1.4kbの長い3’側ノンコーディング領域が存在する（図1）。
FIXはNH₂末端から順に、肝細胞からの分泌過程に必須なシグナルペプチド、γ-カルボキシラーゼによって認識されるプロペプチド、正常なタンパク質折り畳みとCa2+結合に必要な12個のγ-カルボキシグルタミン酸（Gla）残基を含むGlaドメイン、Ca2+の高親和性結合に重要なEGFドメイン２個、活性化凝固第VII因子（FVIIa）/組織因子複合体あるいは活性化凝固第XI因子（FXIa）により２カ所で切断される活性化ペプチド、His267、Asp315、Ser411で構成される活性基を含むセリンプロテアーゼドメインから成る（図1）。
FIXはCa2+存在下においてFVIIa/組織因子複合体あるいはFXIaにより活性化第IX因子（FIXa）へと活性化される。FIXaはリン脂質上で活性化第VIII因子（FVIIIa）とともに内因系第X因子（FX）活性化複合体（Xase complex）を構成しFXを活性化するが、FIX欠乏やアミノ酸置換によるFIX分子異常は凝固反応効率を著しく低下させる。

３） ノック・アウトマウスの表現型
FIX遺伝子ノックアウトマウス（ヘミ接合型オス）の表現型は、同腹野生型オスやヘテロ接合型メスに比べてTail-cut出血時間の著しい延長がみられる。出血時間検討のためTail-cutしたノックアウトマウス９匹中７匹が出血死、出生時臍帯出血死も2匹にみられたと報告されている。一方、ノックアウトマウスは（ヘテロ接合型メスも）肝臓に病理学的異常所見は全くなく、メンデルの法則に従った変異遺伝子伝播を示す。

４） 病態との関わり
ヒトX染色体上のFIX遺伝子に異常がある血友病Ｂは伴性劣性遺伝形式を示し、通常男児にみられ、幼少時から関節・筋肉内出血など様々な出血症状を示す。一般に女性血友病B保因者は、X染色体の遺伝子量補償機構により2本のX染色体のうち片方がランダムに不活性化されて血中FIX活性が約50%となり、出血傾向を示さない。

５） その他のポイント・お役立ち情報
「王家の病気」と呼ばれた英国ビクトリア女王の家系にみられた血友病は、遺伝子解析の結果（c.278-3A＞G: p.Asp93Glufs*12）から血友病Bであることが判明している。