プラスミノゲン欠乏症・異常症 plasminogen deficiency / abnormal plasminogen

【病態・病因】
プラスミノゲン異常症（プラスミノゲン欠乏症II型、dysplasminogenemia)：プラスミノゲン異常症では、プラスミノゲン抗原量は正常域を示すが活性は低下する。日本人でプラスミノゲン活性が低い例のほとんどは、プラスミノゲンp.Ala620Thrバリアントである（成熟タンパク質の残基番号ではAla601）。この遺伝性プラスミノゲン異常症保有者は自治医科大学の青木延雄らにより1978年に発見されたことから、本バリアントはプラスミノゲンTochigiともよばれる(1)。Ala620残基はプラスミンの活性中心残基のHis622の裏に位置し、これがThrに置換することにより、セリンプロテアーゼの活性中心のAsp-His-Serのいわゆるチャージリレー系が障害され、プラスミン活性が低下すると考えられる(2)。Ala620のThrへの置換によりプラスミン活性はゼロにならないので、ホモ接合体でも血漿プラスミン活性は10％程度残存する(3)。本変異は静脈血栓症を示す患者に同定されたので、当初は静脈血栓塞栓症との関連が疑われたが、その後に行われた研究では静脈血栓塞栓症のリスクとは考えられていない(4)。ヒトプラスミノゲンのAla620はマウスのAla622に相当する。プラスミノゲンp.Ala622Thrバリアントのホモ接合体マウスは正常に発育し8％のプラスミン活性を示した。また、各種血栓モデルおよび創傷治癒モデルで、野生型とのあいだに違いを見いださなかった(5)。
プラスミノゲン欠損症（プラスミノゲン欠乏症I型、hypoplasminogenemia)：プラスミノゲン欠損症では、プラスミノゲンの抗原量と活性がともに低下する。プラスミノゲン欠損症も静脈血栓塞栓症のリスクとは考えられていない(6)。プラスミノゲン欠損症患者にLigneous conjunctivitis (木質性結膜炎)が報告されている(6)。p.Ala620Thr変異をもつプラスミノゲン異常症患者には木質性結膜炎は報告されていない。

【疫学】

日本人の地域一般住民4,517人を対象にプラスミノゲン活性を測定した研究では、プラスミノゲン異常症175人(3.9%)（そのうち2人はホモ接合体疑い）、プラスミノゲン欠損症19人(0.4%)を報告している(3)。また、この集団のプラスミノゲン異常症を示すp.Ala620Thrバリアントのアレル頻度は2.0%で(4)、ヘテロ接合体の頻度は4.0%であった（約25人に1人がヘテロ接合体）。東北メディカル・メガバンク機構のiMorpでは、p.Ala620Thrバリアントのアレル頻度は1.5％で、ヘテロ接合体の頻度は2.9%であった（約34人に1人がヘテロ接合体）。本バリアントは中国人および韓国人にも見られる（アレル頻度、1.4％および1.6％）が、白人には見られない。プラスミノゲン欠乏症と非典型HUS(aHUS)の関連が指摘されたが、p.Ala620ThrバリアントはaHUSに関連を示さなかった(7)。

【その他のポイント・お役立ち情報】
プラスミノゲンp.Ala620Thrバリアントは東北大学が開発したジャポニカアレイに搭載されているので、今後疾患との関連が明らかになるかもしれない。