凝固第VII因子（FVII） coagulation factor VII

【概要】

凝固第VII因子（Coagulation factor VII : FVII）は、肝実質細胞で生合成され406アミノ酸残基から成る１本鎖のセリンタンパク分解酵素前駆体として血中に分泌される。血中に微量に存在する活性型FVII（FVIIa）とともに血管壁の障害や炎症による血管の活性化などで出現した組織因子（Tissue factor : TF）とCa²⁺の存在下でFVII-TF複合体（図1）を形成することによって、血液凝固反応を開始する重要な血液凝固因子である¹⁾。

【分子量・半減期・血中濃度】

主に肝実質細胞で生合成され、ビタミンK依存性凝固因子であるFVIIは、分子量約50 kDaの一本鎖糖タンパク質として、血中濃度は約500 ng/mL（5 nM）、半減期は約2〜4時間で、血中に循環している。その約1％ （0.1 nM）がFVIIaとして循環している¹⁾。

【構造と機能】

FVIIは、肝細胞内でN末端側のシグナルペプチド（プレ配列）、プロペプチド（プロ配列）を切断し、10個のγ–カルボキシグルタミン酸（Gla）を含むGlaドメイン、２つのEGF様ドメイン、セリンプロテアーゼドメインから構成された一本鎖糖タンパク質²⁾として血中に分泌される（図２）。GlaドメインはCa²⁺と配位結合してTFとリン脂質との結合に関与する。セリンプロテアーゼドメインはプロテアーゼ活性を担う。活性型第X因子、活性型第IX因子、α–トロンビン、活性型第XII因子、FVIIa-TF複合体の作用により、FVII内のArg152-Ala153結合が加水分解され、S-S結合したLight chainとHeavy chainとなり、Ile153のα-アミノ基がAsp343のβ-カルボキシル基との間で水素結合することでHis193、Asp242およびSer344によるactive triad、S1特異ポケット、oxyanion holeを形成して、2本鎖のFVIIaに変換される¹⁾。FVIIa単独では酵素作用はないが、TFとの結合によりFVIIa-TF複合体の活性型になり、凝固第X因子および凝固第IX因子を活性化して凝固反応を亢進/増幅する。凝固反応の開始には、FVIIの活性化とFVIIa-TF複合体形成が不可欠である。FVIIaはα-トロンビンや活性型第X因子によりArg290-Gly291結合が切断されて、βFVIIaになり凝固活性を失う。

FVII遺伝子（F7）は染色体13q34に位置し、大きさは約12.8 kbで、９つのエクソンより構成される。その遺伝子構造は、ビタミンK依存性凝固因子の各遺伝子と相同性がある²⁾。

【ノックアウトマウスの表現型】

FVIIノックアウトマウス（FVII^-/-）は胎児の発育には異常がないものの、分娩時に新生児の70%に致命的な腹腔内出血がみられ、生存した個体は24日齢までに頭蓋内出血で死亡した。

【病態との関わり】

先天性FVII欠乏症・異常症は、F7遺伝子の遺伝子変異・遺伝子バリアントを病因とするFVIIの量的欠乏または分子機能異常による出血性疾患である。常染色体潜性遺伝形式で約50万に1人の頻度で発症する。ホモ接合体例は（FVII活性が約2%以下）出血症状を呈するが、無症候例もあり^1,3)、FVII活性と出血症状との相関性は乏しい。頭蓋内や胸腔内出血など致死的出血をきたす症例もあるが、一般的には皮膚粘膜出血、抜歯後出血、外傷後出血、月経過多などである。後天的にはビタミンＫ欠乏や肝障害で低下する。