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    • Toll様受容体 Toll-like receptors

    2015/02/17 作成

    解説

    【概要】

    　Toll様受容体（Toll-like receptors；TLRs）は自然免疫系の受容体の一種である。獲得免疫系は多種多様な抗原に対応できるよう、莫大な受容体レパートリーを取り揃えているが、自然免疫系は限られた種類の受容体で、微生物に共通の分子パターン（pathogen-associated molecular patterns: PAMPs）を認識する。この微生物に共通の分子パターンPAMPsを認識する受容体はパターン認識受容体と呼ばれ、Toll様受容体もパターン認識受容体の一種である。ヒトでは10種類のToll様受容体が知られていて、この限られたレパートリーで、細菌、真菌、ウイルスなどの微生物の構成成分を認識する。


    【ノックアウトマウスの表現形】
    　Tollというタンパク質は、元々、ショウジョウバエにおいて自然免疫に関わっていることが知られていたが、ヒトにおいてもその相同体が自然免疫に重要であることが判明し[1]、Toll様受容体と名付けられた。C3H/HeJやC57BL/10ScCrといった系統のマウスは、エンドトキシン（lipopolysaccharide: LPS）による刺激に不応性で、グラム陰性菌感染には弱いことが知られているが、これはエンドトキシンを認識するToll様受容体4の遺伝子異常によるものである[2]。また、Toll様受容体4欠損マウスは、正常に生まれ、健康に育つものの、C3H/HeJマウスと同様、エンドトキシン刺激に不応性である[3]。


    【分布・構造・機能・病態との関わり】
    　Toll様受容体1, 2, 4, 5, 6, 10は細胞膜表面に、Toll様受容体3,7, 8, 9は細胞内のエンドソーム膜表面に発現している。これらのサブタイプは全て一回膜貫通型タンパク質で、細胞外領域のロイシンリッチリピート（LRR）構造でPAMPsを認識し、細胞内領域のToll-インターロイキン1受容体（TIR）ドメインで細胞内シグナル伝達に関与する。Toll様受容体は止血反応には関与していないと考えられているが、炎症に起因する血栓症との関連が示唆されている[4,5]。また、近年では、Toll様受容体の内因性リガンドとして、damage-associated molecular patterns（DAMPs）の存在にも注目が集まっている[6]。

    引用文献

    1) Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA: A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 388: 394–397, 1997.
    2) Poltorak A, He X, Smirnova I, Liu MY, Van Huffel C, Du X, Birdwell D, Alejos E, Silva M, Galanos C, Freudenberg M, Ricciardi-Castagnoli P, Layton B, Beutler B: Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science 282: 2085–2088, 1998.
    3) Hoshino K, Takeuchi O, Kawai T, Sanjo H, Ogawa T, Takeda Y, Takeda K, Akira S: Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product. J Immunol 162: 3749–3752, 1999.
    4) Patel KN, Soubra SH, Lam FW, Rodriguez MA, Rumbaut RE: Polymicrobial sepsis and endotoxemia promote microvascular thrombosis via distinct mechanisms. J Thromb Haemost 8: 1403–1409, 2010.
    5) Owens AP, Passam FH, Antoniak S, Marshall SM, McDaniel AL, Rudel L, Williams JC, Hubbard BK, Dutton JA, Wang J, Tobias PS, Curtiss LK, Daugherty A, Kirchhofer D, Luyendyk JP, Moriarty PM, Nagarajan S, Furie BC, Furie B, Johns DG, Temel RE, Mackman N: Monocyte tissue factor-dependent activation of coagulation in hypercholesterolemic mice and monkeys is inhibited by simvastatin. J Clin Invest 122: 558–568, 2012.
    6) 伊藤隆史.：炎症に起因する血栓症の病態解明～新規メディエーターとしてのPAMPs/DAMPs～，日本血栓止血学会誌 24（6）：675-679，2013．

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