免疫寛容導入療法（ITI） immune tolerance induction therapy（ITI）

１）概念
　血友病A（B）患者の出血時あるいは定期補充投与に凝固第VIII（IX）因子製剤が使用されるが、重症や一部の中等症では、投与された第VIII（IX）因子が異物と認識されて同種抗体（インヒビター）が出現することがある。免疫寛容導入療法（ITI: immune tolerance induction therapy）は、凝固第VIII（IX）因子を反復投与し、インヒビターの消失を図る治療である。ITIは現在、インヒビターを消失させることができる唯一の治療法である。

２）ITIの臨床成績
　ITIは1977年に初めて報告され、その後、種々のプロトコールで実施され、成功率は53～79%であった。高力価インヒビター保有血友病A患者に対する国際ITI試験が実施され、高用量群（200 IU/kg毎日1回投与）と低用量群（50 IU/kg週3回投与）にて成功率に両群間で有意差はなかったが、インヒビター陰性化と回収率の正常化までの期間は高用量群で有意に短かった。わが国のITI施行症例の多施設共同後方視的コホート研究（J-ITI study）¹⁾では、血友病A患者155名で成功率は71.2%で、高反応性（ハイレスポンダー）の成功率は62.4%と諸外国の報告と差はなく、低反応性（ローレスポンダー）の成功率は94.6%であった。成功予測因子として、低反応性、インヒビター検出からITI開始まで短期間、低いインヒビター頂値、など諸外国の報告と同様であった。

３）ITIの現在の考え方
　すべてのインヒビター保有患者（特に小児）はITIを考慮されるべきである。成人は新規に診断されたインヒビター患者あるいは過去5年間にインヒビター陽性と診断された患者は、ITIを考慮すべきである。また海外のガイドラインによると、インヒビター力価が10 BU/mL未満の場合にITIの開始を推奨されてきた。長期間インヒビター力価が低い成人患者（5 BU/mL未満）も出血のコントロールが不良の時はITIを考慮すべきである。初回ITIに対して部分的成功あるいは不成功の場合、フォン・ヴィレブランド因子（VWF）含有第VIII因子製剤に変更してITIを再度実施（salvage療法）することも考慮する。血友病B患者のITI成功率は相対的に低く、アナフィラキシーやネフローゼ症候群の合併にも十分配慮が必要である。

４） その他のポイント・お役立ち情報

近年、インヒビター保有血友病A患者において、活性化第VIII因子補因子機能代替バイスペシフィック抗体（エミシズマブ）による出血予防が一般的に行われている。この状況下でのITI併用について、その安全性および有用性、さらにその必要性についても議論されている。海外および国内（AKATSUKI試験^2））でも臨床研究が行われており、その結果が待たれる。