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免疫寛容導入療法(ITI) immune tolerance induction therapy(ITI)
解説
1)概念
血友病A(B)患者の出血時あるいは定期補充投与に凝固第VIII(IX)因子製剤が使用されるが、重症や一部の中等症では、投与された第VIII(IX)因子が異物と認識されて同種抗体(インヒビター)が出現することがある。免疫寛容導入療法(ITI: immune tolerance induction therapy)は、凝固第VIII(IX)因子を反復投与し、インヒビターの消失を図る治療である。ITIは現在、インヒビターを消失させることができる唯一の治療法である。
2)ITIの臨床成績
ITIは1977年に初めて報告され、その後、種々のプロトコールで実施され、成功率は53~79%であった。高力価インヒビター保有血友病A患者に対する国際ITI試験が実施され、高用量群(200 IU/kg毎日1回投与)と低用量群(50 IU/kg週3回投与)にて成功率に両群間で有意差はなかったが、インヒビター陰性化と回収率の正常化までの期間は高用量群で有意に短かった。わが国のITI施行症例の多施設共同後方視的コホート研究(J-ITI study)1)では、血友病A患者155名で成功率は71.2%で、高反応性(ハイレスポンダー)の成功率は62.4%と諸外国の報告と差はなく、低反応性(ローレスポンダー)の成功率は94.6%であった。成功予測因子として、低反応性、インヒビター検出からITI開始まで短期間、低いインヒビター頂値、など諸外国の報告と同様であった。
3)ITIの現在の考え方
すべてのインヒビター保有患者(特に小児)はITIを考慮されるべきである。成人は新規に診断されたインヒビター患者あるいは過去5年間にインヒビター陽性と診断された患者は、ITIを考慮すべきである。また海外のガイドラインによると、インヒビター力価が10 BU/mL未満の場合にITIの開始を推奨されてきた。長期間インヒビター力価が低い成人患者(5 BU/mL未満)も出血のコントロールが不良の時はITIを考慮すべきである。初回ITIに対して部分的成功あるいは不成功の場合、フォン・ヴィレブランド因子(VWF)含有第VIII因子製剤に変更してITIを再度実施(salvage療法)することも考慮する。血友病B患者のITI成功率は相対的に低く、アナフィラキシーやネフローゼ症候群の合併にも十分配慮が必要である。
4) その他のポイント・お役立ち情報
近年、インヒビター保有血友病A患者において、活性化第VIII因子補因子機能代替バイスペシフィック抗体(エミシズマブ)による出血予防が一般的に行われている。この状況下でのITI併用について、その安全性および有用性、さらにその必要性についても議論されている。海外および国内(AKATSUKI試験2))でも臨床研究が行われており、その結果が待たれる。
引用文献
- Nogami K, et al. The Japanese Immune Tolerance Induction (J-ITI) study in haemophilia patients with inhibitor: Outcomes and successful predictors of ITI treatment. Haemophilia. 2018; 24: e328-e337.
- Matsushita T, et al. AKATSUKI study: A prospective, multicentre, phase IV study, evaluating the safety of emicizumab under and immediately after immune tolerance induction therapy in persons with congenital haemophilia A with factor VIII inhibitors. BMJ Open. 2022; 12: e057018.